Ser389磷酸化使 GSK3β 失活：预防胸腺细胞坏死性凋亡，塑造 T 细胞受体库多样性的关键机制

在 Tcrb 和 Tcra 基因组装过程中，细胞周期检查点及生存通路机制不明。研究人员开展相关研究，发现 G2M 细胞周期检查点，证实 Ser389磷酸化使 GSK3β 失活对胸腺细胞存活至关重要，且影响 Tcr 库多样性，为相关研究提供新方向。

　　Tcrb 和 Tcra 基因的组装需要双阴性（DN）胸腺细胞经历多轮程序性 DNA 双链断裂（DSBs），随后进行有效修复。然而，在修复过程中，细胞周期检查点和特定生存通路的调控机制仍不明确。本研究对单独分选的小鼠 DN3 和 DN4 胸腺细胞进行高分辨率单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析，结果显示，除已知的 G1 检查点外，在 Tcrb 和 Tcra 重组过程中还存在 G2M 细胞周期检查点。研究还表明，Ser³⁸⁹位点磷酸化使糖原合成酶激酶 3β（GSK3β）失活，这对处于 G1 和 G2/M 检查点停滞状态的 DN3/DN4 胸腺细胞存活至关重要。在 V（D）J 重组期间，GSK3β 会促进 DN3/DN4 胸腺细胞发生坏死性凋亡（necroptosis），而非细胞凋亡（apoptosis）。DN3 胸腺细胞中 GSK3β 无法失活，主要通过 Trbv 片段的利用改变 Tcrb 基因库。此外，Tcra 中近端 V 片段的优先重组依赖于 GSK3β 的失活。该研究发现了一种独特的胸腺细胞生存通路，使它们在 Tcrb 和 Tcra 基因的 V（D）J 重组过程中，能够通过细胞周期检查点进行 DNA 修复。在 V（D）J 重组 DNA 修复的细胞周期检查点期间，胸腺细胞的存活情况决定了 TCRα/β 库。