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黑色素瘤发病率攀升且治疗面临困境，性别差异影响其发病与预后。研究人员聚焦雄激素受体（AR）开展研究，发现 AR 激活会促进黑色素瘤侵袭和免疫逃逸，AR 阻断可增强免疫治疗效果。这为黑色素瘤诊疗提供新方向。
在医学领域，黑色素瘤一直是个令人头疼的难题。它是世界上第五大常见癌症，发病率持续上升。当前针对黑色素瘤的治疗手段，像靶向受体酪氨酸激酶、激酶以及免疫检查点的疗法，虽然在一定程度上改善了患者的总体生存率，能让病情得到长期控制，但仍有不少患者病情会进展，甚至对这些治疗产生耐药性。而且，黑色素瘤的发病和预后存在明显的性别差异，女性在发病率和预后方面都更具优势，可背后的分子机制却一直是个未解之谜。在这样的背景下，为了探寻黑色素瘤治疗的新方向，来自意大利多所研究机构（如那不勒斯的坎帕尼亚 “L. Vanvitelli” 大学、卡坦扎罗的 “Magna Graecia” 大学等）的研究人员展开了深入研究。他们将目光聚焦于雄激素受体（Androgen Receptor，AR），最终发现 AR 在黑色素瘤的侵袭和免疫逃逸过程中发挥着关键作用，这一发现对黑色素瘤的诊断和治疗意义重大，相关研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上。
研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，他们培养了多种黑色素瘤细胞系，这些细胞系来源于手术标本。同时，从健康供体中分离出 NK 细胞用于实验。通过一系列细胞功能实验，如伤口划痕、迁移和侵袭实验来检测细胞的运动和侵袭能力；采用酶联免疫吸附测定（ELISA）技术定量检测血清和细胞培养上清中的 MICA 和 MICB 水平；运用蛋白质免疫印迹（WB）、免疫共沉淀（Co-IP）和免疫荧光（IF）等技术，分析蛋白表达、蛋白间相互作用和细胞内定位。另外，还对黑色素瘤患者进行了样本队列研究，收集患者的血液样本和临床资料进行分析。
研究结果主要体现在以下几个方面：
- AR 表达与 NK 细胞杀伤作用：通过对癌症基因组图谱（TCGA）数据的分析以及对黑色素瘤细胞系的检测发现，AR 在转移性黑色素瘤中高表达。用雄激素刺激 AR 阳性的黑色素瘤细胞后，其对 NK 细胞介导的杀伤作用产生抗性，而 AR 阴性的细胞不受影响，表明 AR 参与了这一过程。
- MICA/B 与免疫逃逸机制：雄激素刺激会导致黑色素瘤细胞表面的 MICA/B 表达减少，同时其可溶性形式 sMICA 释放增加。sMICA 与 NK 细胞表面的 NKG2D 受体结合，使 NKG2D 受体表达下调，进而阻断肿瘤免疫监视，帮助黑色素瘤细胞实现免疫逃逸。在对黑色素瘤患者的研究中也发现，高血清 sMICA 水平与患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）呈负相关。
- ADAM10 的关键作用：研究表明，ADAM10 在雄激素诱导的 MICA shedding 过程中起关键作用。雄激素刺激会使 ADAM10 表达增加，并促进 AR/ADAM10/β1 - 整合素复合物的组装。抑制 ADAM10 或 AR，能够减少 MICA shedding，部分恢复 NK 细胞对黑色素瘤细胞的杀伤作用，还能抑制黑色素瘤细胞的迁移和侵袭，以及降低黑色素瘤衍生球体的大小。
- AR 与免疫治疗疗效：研究人员还探讨了 AR 对黑色素瘤细胞对免疫检查点抑制剂（ICIs）反应的影响。结果显示，敲低 AR 可增强黑色素瘤细胞对 ICIs 的敏感性，使细胞死亡增加，这表明 AR 可能会削弱免疫治疗的疗效。
综合研究结论和讨论部分，该研究首次明确了雄激素与黑色素瘤细胞中 ADAM10 介导的 MICA/B shedding 之间的直接关系。AR 不仅在黑色素瘤的进展中发挥重要作用，还影响着免疫治疗的效果。通过阻断 AR，可以抑制黑色素瘤细胞的侵袭和免疫逃逸，提高免疫治疗的疗效。这一研究成果为黑色素瘤的诊断和治疗提供了新的方向，有望通过开发 AR 阻滞剂，为黑色素瘤患者带来更好的临床治疗效果。同时，也为后续进一步研究 AR 在黑色素瘤免疫中的作用机制，以及开发基于 AR 的免疫检查点阻断新方法奠定了基础。
