基于壳多糖酶-3样蛋白-1的列线图模型：在普通人群中识别显著肝纤维化的理想筛查工具

《BMC Gastroenterology》：A chitinase-3-like protein-1-based nomogram for identification of significant liver fibrosis in the general population

为解决普通人群中显著肝纤维化（≥F2期）筛查工具不足的问题，研究人员开展了一项基于壳多糖酶-3样蛋白-1（CHI3L1）的列线图模型构建研究。该研究纳入了6361名体检者，通过LASSO回归和多元逻辑回归分析，构建了包含腰围、BMI、AST、HOMA-IR和CHI3L1五个变量的预测模型。结果显示，该模型在训练集和验证集中的AUC分别达到0.795和0.802，显著优于FIB-4、NFS及CHI3L1单独检测。该模型具有良好的校准度和临床实用性，为普通人群的肝纤维化早期筛查提供了高效、无创的新工具。

　　

肝纤维化是慢性肝病发展为肝硬化、肝衰竭甚至肝癌的关键环节，早期识别显著肝纤维化（≥F2期）对于逆转病情、改善预后至关重要。然而，肝活检作为诊断金标准，因其有创性、高成本及并发症风险，难以在普通人群中大规模应用。瞬时弹性成像（TE）虽无创且准确，但设备昂贵、可及性差，同样不适用于大规模筛查。目前常用的血清学指标，如FIB-4和NFS，在普通人群中诊断效能有限，存在较高的漏诊或误诊风险。因此，开发一种基于易获取临床指标、准确且适用于普通人群的肝纤维化筛查工具，是当前临床实践中的迫切需求。

壳多糖酶-3样蛋白-1（CHI3L1）是一种在慢性肝病中与肝纤维化密切相关的糖蛋白，但其在普通人群筛查中的价值尚不明确。为此，Jin等人在《BMC Gastroenterology》上发表研究，旨在构建并验证一个基于CHI3L1的列线图模型，用于在普通人群中高效识别显著肝纤维化。

关键研究方法

本研究为一项回顾性横断面研究，纳入了浙江大学医学院附属第一医院健康管理中心2022年1月至2023年12月期间接受FibroTouch（FT）和血清CHI3L1检测的6361名体检者。研究人员收集了包括人口学、体格检查、实验室指标在内的临床数据，并利用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归进行变量筛选，通过多元逻辑回归构建预测模型。模型的性能通过与FIB-4、NFS及CHI3L1单独检测进行比较，评估指标包括受试者工作特征曲线下面积（AUC）、决策曲线分析（DCA）和临床影响曲线（CIC）。

研究结果

1. 研究人群特征

研究共纳入6361名参与者，随机分为训练队列（n=4452）和验证队列（n=1909）。两组在人口学特征、代谢指标及肝纤维化标志物方面均无显著差异，表明队列划分均衡。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）人群占45.53%，与非MASLD人群相比，MASLD人群年龄更大、男性比例更高，且代谢紊乱指标（如胰岛素抵抗、血脂异常）和肝酶水平更差。

2. 显著肝纤维化的独立预测因子筛选

通过LASSO回归分析，从32个候选变量中筛选出6个潜在预测因子：腰围（WC）、体重指数（BMI）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）和CHI3L1。进一步的多因素逻辑回归分析显示，WC、BMI、AST、HOMA-IR和CHI3L1是显著肝纤维化的独立预测因子，且方差膨胀因子（VIF）均小于5，排除了多重共线性问题。

3. 列线图模型的构建与验证

基于上述五个独立预测因子，研究人员构建了一个列线图模型。该模型在训练队列和验证队列中均表现出良好的区分能力，AUC值分别为0.795（95% CI: 0.771-0.818）和0.802（95% CI: 0.769-0.835），显著高于FIB-4（0.579）、NFS（0.612）和CHI3L1单独检测（0.585）。校准曲线显示，模型预测概率与实际观察概率高度一致，Hosmer-Lemeshow检验无显著差异，表明模型拟合良好。

4. 模型的临床实用性评估

决策曲线分析（DCA）显示，在临床相关的阈值范围内，该列线图模型比“全治疗”或“全不治疗”策略，以及FIB-4和NFS评分，具有更高的净获益。临床影响曲线（CIC）进一步证实，该模型能有效识别高风险个体，且假阳性率较低，支持其在大规模人群筛查中的成本效益。

5. 亚组分析

在MASLD人群中，该列线图模型同样表现出色，AUC为0.753，且敏感性（66.1%）显著高于FIB-4（34.6%）和NFS（36.4%）。在非MASLD人群中，模型的特异性高达79.1%，阴性预测值（NPV）为97.8%，表明其在该人群中具有较高的排除诊断价值。此外，在按年龄、性别、饮酒、吸烟、糖尿病/糖尿病前期、高血压和腹型肥胖等分层的亚组中，该列线图模型的预测效能均优于其他指标。

研究结论与讨论

本研究成功构建并验证了一个基于CHI3L1的列线图模型，该模型由WC、BMI、AST、HOMA-IR和CHI3L1五个易于获取的临床指标组成。该模型在普通人群及MASLD人群中，对显著肝纤维化（≥F2期）的预测能力均显著优于传统的FIB-4、NFS评分及CHI3L1单独检测。

研究证实，CHI3L1在普通人群中的单独诊断效能有限（AUC<0.59），远低于其在慢性肝病队列中的表现。这提示，在纤维化程度相对较轻的普通人群中，CHI3L1的升高幅度可能不足以作为独立的诊断指标，但将其与代谢相关指标（如WC、BMI、HOMA-IR）和肝损伤标志物（AST）相结合，能显著提升诊断的准确性。

该列线图模型不仅具有优越的统计学性能，其临床实用性也通过DCA和CIC得到了充分验证。它能够为临床医生提供一个直观、便捷的工具，用于在普通人群中快速、无创地识别出肝纤维化高风险个体，从而指导进一步的专科诊疗和早期干预，有望成为肝纤维化一级预防和二级预防的理想筛查工具。

尽管该模型在MASLD人群中表现良好，但在非MASLD人群（如病毒性肝炎或瘦型非酒精性脂肪性肝炎）中的敏感性较低，提示其可能更适用于代谢相关肝病的筛查。此外，该研究为单中心回顾性研究，且缺乏病毒学状态和详细饮酒史的记录，其普适性仍需通过前瞻性、多中心研究在不同种族和病因的人群中进一步验证。