高通量蛋白质组学规模化发现分子胶降解剂：开启靶向蛋白降解新纪元

研究人员通过高通量蛋白质组学技术系统性筛选分子胶降解剂（MGDs），解决了传统方法依赖偶然性、效率低下的问题，成功鉴定出针对传统"不可成药"靶点的高选择性降解剂，并推动先导化合物优化，为靶向蛋白降解疗法提供了全新范式。

在药物研发领域，传统"不可成药"靶点长期困扰着科学家——这些蛋白质缺乏常规小分子药物的结合位点，难以通过抑制或激活机制进行干预。分子胶降解剂（Molecular Glue Degraders, MGDs）的出现为解决这一难题提供了新思路。这类小分子能利用细胞内天然的泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System），诱导目标蛋白的特异性降解，甚至无需直接结合传统活性位点。然而，其发现过程长期以来依赖偶然性，如同"沙中淘金"，效率低下且成功率极低。表型筛选等方法虽有一定效果，却可能遗漏那些不影响细胞存活但具有治疗潜力的关键靶点。

为突破这一瓶颈，NEOsphere Biotechnologies开发了集成化高通量蛋白质组学平台，实现了分子胶降解剂的系统性筛选与优化。该研究发表于《Biopharma Dealmakers》，展示了如何将传统依赖运气的发现过程转变为数据驱动的理性设计范式。

研究采用的核心技术包括：1. 无标记数据非依赖采集（DIA）质谱技术，实现对11,000种以上蛋白质的深度覆盖；2. 高通量全局蛋白质组学分析，在天然环境下评估化合物库；3. 相互作用组学（interactomics）揭示E3连接酶-化合物-靶蛋白三元复合物形成；4. 全局泛素组学（ubiquitinomics）定量分析60,000个泛素化位点；5. neoVERSE数据分析平台整合多组学数据。所有实验均在细胞系、原代细胞及患者来源样本中完成。

高通量筛选加速降解剂发现

通过筛查5,000种分子胶化合物库，研究团队在数月内鉴定出多个针对临床相关靶点的高效降解剂，其中包括以往难以靶向的蛋白质。这些化合物在全局蛋白质组学分析中显示出显著的下调效应，且覆盖范围远超常规研究（9,000-10,000种蛋白质），达到11,000种/样本。

揭示新型降解机制与未知靶点

研究发现了缺乏经典CRBN降解信号（degron motifs）的新底物，如应激颗粒蛋白G3BP2和组蛋白去甲基酶KDM4B。这一突破表明分子胶降解剂的作用机制远超出既往认知，无需完全理解机理即可发现新靶点。

泛素组学验证降解活性

通过全局泛素组学分析，团队证实化合物处理后可快速诱导特定泛素化位点增加，并与蛋白质下调同步发生。这一发现为降解剂的直接作用机制提供了确凿证据，避免了传统方法的假阳性问题。

数据平台驱动理性优化

neoVERSE软件整合多维度数据，使研究人员能够快速评估化合物性能、进行结构-活性关系（SAR）分析，并指导类似物合成。例如，针对G3BP2（既往无抑制剂）降解剂的优化过程中，蛋白质组学数据直接指导了类似物设计，最终获得活性更强的化合物。

该研究标志着靶向蛋白降解领域从"试错模式"向"系统化发现"的根本转变。通过整合高通量蛋白质组学、泛素组学和相互作用组学，研究人员能够全面描绘降解剂的靶标图谱、作用机制和优化路径。这不仅加速了针对"不可成药"靶点的药物开发，还为理解分子胶的复杂生物学效应提供了新视角。最终，这一平台有望将更多具有治疗潜力的降解剂推进至临床合作阶段，为癌症等疾病提供全新治疗策略。