综述：心力衰竭中的代谢重编程：从能量匮乏到治疗靶点

《Current Treatment Options in Cardiovascular Medicine》：Metabolic Reprogramming in Heart Failure: From Energy Starvation to Therapeutic Targets

本综述系统阐述了心力衰竭中代谢异常的最新研究进展，重点聚焦于从能量匮乏状态向治疗靶点转化的代谢重编程策略。文章深入探讨了心肌能量储备（PCr/ATP比值降低）、底物利用转变（脂肪酸、葡萄糖、酮体）及线粒体功能障碍在HFrEF和HFpEF中的异同，并评述了当前具有代谢重编程潜力的疗法（如SGLT2抑制剂、GLP-1激动剂、CRT、LVADs、酮体补充、NAD+补充等）的作用机制与研究现状，为心力衰竭的精准代谢治疗提供了新的视角。

　　

心力衰竭中的代谢重编程：从能量匮乏到治疗靶点

引言

健康成年人的心脏主要依赖脂肪酸（FAs）供能，而葡萄糖、乳酸、酮体和氨基酸则提供代谢灵活性。在心力衰竭（HF）中，这种平衡被打破。传统上，底物利用的转变被视为适应不良；然而，新研究表明，心脏保留着代谢灵活性，代谢转变可能补偿能量缺陷并增强心肌性能。这种有益重编程的关键在于使底物供应与线粒体氧化能力相匹配，并支持高效的ATP生成，而不使中间代谢途径不堪重负。代谢重编程的策略包括增加底物可用性、优化底物利用以及改善线粒体质量和功能。

衰竭心脏中心脏底物和能量代谢的异常

心脏具有高能量需求，每天消耗约相当于自身重量15-20倍的ATP。终末期心力衰竭（HF）与腺苷酸嘌呤核苷酸浓度降低和总ATP含量减少约30%相关。更重要的是，衰竭心脏中的磷酸肌酸（PCr）含量下降约50%，导致PCr/ATP比值降低——这是心肌能量储备减少的关键指标。这种能量匮乏状态在HFrEF和HFpEF中均通过持续降低的PCr/ATP比值反映出来。

除了能量储备减少，新研究还表明衰竭心脏中通过氧化代谢的从头ATP产生也受损。在HFrEF中，代谢分析显示脂肪酸氧化减少，转向糖酵解增加（但与完全的葡萄糖氧化脱耦联），同时伴随丙酮酸氧化减少、回补通量增加以补充TCA循环中间体，以及心肌对乳酸和酮体的摄取增加。尽管HFrEF中脂肪酸利用相对减少，但脂肪酸仍然是ATP生成的主要来源，这提示了增加脂肪酸氧化的治疗潜力。

与HFrEF相比，对人类HFpEF底物利用的研究历来有限，且动物模型中的代谢改变似乎更具异质性。在肥胖相关的HFpEF中，对心肌组织的代谢组学、转录组学和蛋白质组学分析表明，糖酵解以及脂肪酸、葡萄糖和支链氨基酸的氧化存在缺陷，同时负责氧化磷酸化的酶表达降低。冠状动脉窦采样研究支持了HFpEF中心脏对游离脂肪酸、葡萄糖和TCA循环中间体的摄取下降，对乳酸和丙酮酸的摄取增加，并且缺乏对循环中酮体的代偿性提取。这些数据表明HFpEF中存在多种代谢缺陷，为治疗靶向提供了机会。

线粒体质量控制和代谢重编程之间的相互作用

心力衰竭中的线粒体功能障碍破坏了氧化磷酸化，损害了ATP合成，改变了底物氧化途径，并导致了整体的心肌能量不足。线粒体动力学也出现紊乱，调节裂变、融合和线粒体自噬的蛋白质表达发生变化，导致线粒体功能异常。此外，线粒体生物发生的主要转录共激活剂PGC1-α在HFrEF中表达减少。功能失调的线粒体产生更多的活性氧（ROS），通过促进脂质过氧化、损伤线粒体DNA、破坏电子传递链呼吸和损害钙处理，进一步加剧线粒体和细胞异常。受损的线粒体质量控制，特别是在代谢应激背景下被抑制的线粒体自噬，会导致线粒体功能障碍、PCr/ATP比值降低和ROS增加。因此，靶向线粒体质量控制通路可能为重编程衰竭心肌、改善能量学和功能提供一种新的治疗策略。

治疗选择

针对心力衰竭代谢重编程的治疗策略涵盖三大机制领域：恢复底物利用、调节线粒体氧化还原状态和质量控制、以及转录激活促进代谢重塑的基因。

恢复底物利用

恢复底物利用是心力衰竭的一个关键治疗目标，旨在优化心脏能量产出。早期增加葡萄糖氧化的努力在临床前模型中显示出改善心脏效率和功能的潜力，但支持其转化为人类临床获益的数据仍存争议。例如，脂肪酸氧化的两种药理抑制剂曲美他嗪和哌克昔林，虽在小型研究中显示出改善射血分数、运动耐量和降低心衰住院率的效果，但大型心衰临床试验结果数据缺乏，且其肝性和神经性副作用限制了使用。

近年来，越来越多的兴趣集中在促进替代底物的利用，特别是酮体。酮体（如β-羟基丁酸）不仅能作为高效的线粒体燃料，还能发挥信号功能，促进血管舒张和生成、减少纤维化并调节基因表达。临床前和临床研究表明，在HFrEF中，心肌对酮体的摄取和氧化上调，这可能是一种代偿性适应。然而，在肥胖相关的人类HFpEF中，心脏酮解似乎受损，限制了这种适应性反应。最近的临床研究进一步强调了酮体的治疗潜力。为期两周的酮酯补充改善了HFrEF患者的静息和运动血流动力学，并增加了LVEF。酮酯补充同样改善了合并2型糖尿病的HFpEF患者的静息和运动血流动力学，但遗憾的是，在Keto-HFpEF试验中，酮酯补充并未显著改善运动能力。需要进行大规模随机对照试验以确定其在不同心衰表型中的疗效和安全性。

此外，能够绕过肉碱依赖性线粒体入口、允许更快速氧化和ATP生成的短链脂肪酸和中链甘油三酯，正在作为心衰的营养策略被研究。一项具有里程碑意义的人体研究提供了强有力的证据，表明通过脂肪乳输注增强脂肪酸可用性，可改善非缺血性HFrEF患者的心肌能量学和功能。令人惊讶的是，增加脂肪酸氧化（通常因其耗氧效率低而被认为是有害的）实际上提高了PCr/ATP比值和每搏功，且没有乳酸积累或缺血的证据。这些发现挑战了由于氧气可用性有限而认为葡萄糖是心衰首选底物的假设，强调了优化底物利用的重要性。

转录激活促进代谢重编程的基因

过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂1-α（PGC-1α）是线粒体生物发生和氧化代谢的主要转录调节因子。在心力衰竭中，PGC-1α常常被抑制，导致线粒体功能障碍和能量缺乏。激活上游通路如AMPK（如使用二甲双胍）、sirtuins（如使用NAD+增强剂）和PPARα/δ可以上调PGC-1α活性。核受体如甲状腺激素受体和雌激素相关受体（ERRα/γ）也能促进线粒体基因转录，并成为新兴的治疗靶点。表观遗传修饰日益被认为是心衰的驱动因素和治疗靶点。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂是心血管研究中最广泛研究的代谢表观遗传调节剂，已被证明可以调节底物利用，恢复氧化基因表达和线粒体酶功能。此外，最近的研究表明，心力衰竭动物模型中线粒体DNA的N6-甲基腺嘌呤积累显著增加，干扰了转录复合物的组装起始，导致线粒体DNA转录停滞和最终的功能障碍，而这些有害效应可通过特异性沉默METTL4完全缓解。

心力衰竭中针对代谢重编程的已获批疗法

最初为2型糖尿病开发的SGLT2抑制剂，由于其对心血管和肾脏的一致益处，已成为HFrEF和HFpEF的基石疗法。在机制上，SGLT2抑制剂促进代谢向酮体和脂肪酸氧化转变，增强线粒体效率，并降低葡萄糖毒性。它们激活AMPK、SIRT1/3和PGC1α通路，改善自噬、氧化平衡和线粒体生物发生。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1a）主要通过伴随显著体重减轻的对心脏和外周代谢的间接效应来诱导代谢重编程。GLP-1a可减轻体重、改善血糖控制、降低血压、减少全身和心外膜脂肪，并降低炎症和氧化应激。这些作用共同改善了胰岛素敏感性，降低了循环游离脂肪酸，并减少了脂毒性，从而可增强心肌底物利用和效率。临床前研究表明，GLP-1a间接增加心肌葡萄糖摄取和氧化，从而增强心脏能量效率和线粒体功能。

心脏再同步化治疗（CRT）可恢复因传导延迟导致不同步患者的同步心室收缩，它不仅提高了机械效率，还诱导了有利的代谢重塑。最近的研究使用直接冠状动脉血流和动静脉测量（包括来自冠状静脉窦的测量）来评估CRT的急性代谢影响及其对反向重塑的影响。研究发现，CRT后，心肌对游离脂肪酸和酮体的摄取急性增加，这些变化与未来的超声心动图和血流动力学改善相关，表明代谢恢复可能先于反向重塑。

左心室辅助装置（LVAD）疗法用于终末期心衰的移植过渡或目标治疗，其诱导有益心脏重塑的能力日益得到认可，可能使疾病进展停止甚至逆转，使部分患者能够撤除装置。对LVAD支持前后心肌的组织学和转录组学分析表明，线粒体结构部分正常化，氧化磷酸化基因表达增加，脂肪酸氧化酶上调。最近使用定量蛋白质组学和代谢组学分析结合冠状静脉窦采样的研究观察到，LVAD治疗后能量代谢、线粒体功能和氧化还原稳态关键通路正常化，同时未利用的酰基肉碱排泄减少，表明LVAD卸载后的心脏脂肪酸氧化增加。这些分子发现支持了慢性机械卸载创造了一个允许逆向代谢重塑的心肌环境的假说。

结论

认识到心力衰竭中的代谢重编程并非普遍有害，而可能是适应性的，这为治疗开辟了新途径。未来的研究应侧重于使用代谢成像、心肌组织研究和循环代谢组学特征，识别最有可能从特定代谢干预中获益的患者亚组。针对合适的患者靶向正确的代谢通路的精准医疗方法，可能会带来最大的治疗收益。