综述：提高亲水性大分子药物亲脂性的策略

《Advanced Healthcare Materials》：Strategies to Improve the Lipophilicity of Hydrophilic Macromolecular Drugs

这篇综述系统探讨了通过共价和非共价脂化策略改善亲水性大分子药物（如肽、蛋白质、寡核苷酸和多糖）口服生物利用度的前沿进展。文章详细比较了脂肪酸/甾体共价修饰、疏水离子对（HIP）及反胶束（RM）等技术的优势与挑战，强调了提高亲脂性对增强膜渗透性、稳定性和药代动力学性质的关键作用，为下一代大分子 therapeutics 的开发提供了重要指导。

　　

引言：大分子药物的机遇与挑战

大分子药物，包括肽、蛋白质、寡核苷酸和多糖，因其高特异性、强效力和低毒性而展现出巨大的治疗潜力。然而，其临床应用，尤其是口服给药，受到膜渗透性差和酶不稳定性导致的生物利用度低的严重限制。提高这些分子的亲脂性是克服这些挑战、改善其膜渗透性、稳定性和药代动力学性质的关键策略。

共价脂化：稳定的化学修饰

共价脂化涉及将脂质（如脂肪酸或甾体）化学连接到药物分子上，形成稳定的修饰。这种方法已成功应用于多个上市产品。

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  脂肪酸共轭
  长效胰岛素（如胰岛素地特、德谷胰岛素和icodec胰岛素）和GLP-1激动剂（如利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽）是脂肪酸修饰的典范。通过共价连接不同链长的脂肪酸（如C14、C16、C18、C20），这些药物可逆地与血清白蛋白结合，显著延长半衰期，实现每日一次甚至每周一次的给药方案。脂肪酸修饰也应用于寡核苷酸（如siRNA和ASO），改善其肝脏和肝外组织的分布和蓄积。此外，在抗菌肽（AMP）中引入脂肪酸可增强其与细菌膜的相互作用，提高抗菌活性，但需注意长链脂肪酸可能因自组装成胶束而降低效力并增加细胞毒性。
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  甾体共轭
  胆固醇共轭是siRNA递送的另一种有效策略。胆固醇修饰的siRNA能够与天然载体蛋白结合，实现有效的肝内和肝外组织递送，并允许无需额外制剂的自我递送，增强细胞摄取和持续的基因沉默。胆固醇修饰的抗病毒融合抑制肽（如针对HIV、流感病毒、埃博拉病毒和SARS-CoV-2的肽）通过整合到细胞膜脂筏中，提高膜局部浓度和融合抑制效力。胆汁酸（如脱氧胆酸DOCA）共轭则利用顶端钠依赖性胆汁酸转运体（ASBT）促进肠道吸收，提高口服生物利用度，这在GLP-1激动剂和肝素/LMWH的修饰中均有应用。
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  其他脂质共轭
  除脂肪酸和甾体外，其他脂质如烷基链（如2′-O-十六烷基）、三萜（如角鲨烯）和维生素（如α-生育酚）也被用于siRNA的共轭。这些修饰可显著增加siRNA的亲脂性，促进其自组装成纳米颗粒，并实现向大脑、肌肉等肝外组织的有效递送。

非共价脂化：可逆的替代方案

非共价脂化方法，如疏水离子对（HIP）和反胶束（RM）形成，提供可逆的替代方案，能保留药物的天然结构，简化监管程序。

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  疏水离子对（HIP）
  HIP利用带相反电荷的表面活性剂与药物分子的离子化基团通过静电相互作用形成复合物，从而大幅提高亲脂性。通过选择具有特定亲水头基（如磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐）和疏水链（长链、支链）的表面活性剂，可以优化HIP的形成和亲脂性。HIP复合物可被包载于脂质纳米载体（如SEDDS、SLN、PLGA纳米粒）中，保护药物免于酶解，并提高口服生物利用度。研究表明，HIP能有效用于肽/蛋白质（如胰岛素、亮丙瑞林、万古霉素）、寡核苷酸（如质粒DNA）和多糖（如肝素、依诺肝素）的递送。
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  反胶束（RM）
  RM是由表面活性剂在非极性溶剂中形成的纳米结构，其极性头基向内形成亲水核心，可用于包载亲水性药物。RM分为湿RM（含水池）和干RM（不含水）。干RM能更好地保护药物免受水解和酶降解。研究表明，干RM（特别是由卵磷脂、AOT等表面活性剂形成）能显著提高多肽（如多粘菌素B、司美格鲁肽）和蛋白质（如溶菌酶、辣根过氧化物酶HRP）在油相中的溶解度和亲脂性（LogP可提高至2以上），其性能通常优于HIP，尤其适用于更大、更复杂的分子。

策略比较与展望

共价脂化提供稳定、持久的修饰，但可能形成新的活性药物成分（API），增加监管复杂性，并可能影响药物的免疫原性。非共价脂化（HIP和RM）则保留了药物的天然结构，简化了监管路径，但其复合物在生理环境下可能存在解离风险。RM系统在增强亲脂性和溶解度方面通常优于HIP，适用性更广。未来的发展需要解决HIP/RM在体内的稳定性问题（如通过将其包载于脂质纳米载体中），并开发低毒、可生物降解的表面活性剂（如基于精氨酸、赖氨酸的酯类）。将人工智能等新兴技术整合到脂化策略的发现和优化中，将加速下一代大分子治疗药物的开发。

总之，通过共价和非共价策略提高亲脂性，是推动亲水性大分子药物，特别是口服制剂发展的关键。选择合适的策略需综合考虑治疗目标、分子特性和监管要求。持续的创新对于充分释放脂化技术的潜力至关重要。