综述：Ugi反应、Groebke–Blackburn反应和Bienaymé反应在药物化学中的应用：新型生物活性化合物的研究前景

《ACS Omega》：Ugi and Groebke–Blackburn–Bienaymé Reactions in Medicinal Chemistry: An Outlook on New Bioactive Compounds

抗肿瘤和抗感染药物开发中，Ugi和GBB多组分反应因高效、原子经济且能生成复杂生物活性分子而备受关注。研究显示，2023年FDA批准的54种新药中，24%为抗癌药，9%为抗感染药，印证了该合成策略的临床潜力。本文系统综述了这两种反应在抗疟疾（P. falciparum）、抗利什曼原虫（L. donovani）、抗克鲁格氏锥虫（T. cruzi）及抗癌（AsPC-1、SW1990等细胞系）中的应用，重点探讨取代基（如吸电子/供电子基团、卤素）对活性（IC50/EC50）和细胞毒性（CC50）的影响规律，并指出未来需扩展异氰ide和醛基的多样性、优化代谢稳定性及开发新型靶向策略。

　　近年来，随着药物研发领域的快速发展，新的分子实体药物的批准数量持续上升。根据美国食品药品监督管理局（FDA）的数据，过去五年内共有174种新的分子实体药物获得批准。其中，2023年抗肿瘤药物和抗感染药物分别占24%和9%，这一趋势与过去十年的发展相一致。这表明制药行业对新型化合物的需求不断增长，尤其是在这些关键领域。基于异氰酸酯的多组分反应，如Ugi反应和Groebke–Blackburn–Bienaymé反应（GBB反应），因其在获取不同生物活性骨架方面的灵活性，已成为药物设计中的重要工具。通过多组分合成步骤，可以高效获得多种复杂结构的化合物，因此本文旨在总结一些近期利用该方法开发的新抗肿瘤、抗病毒、抗菌和抗寄生虫化合物的相关研究，并探讨这些结构修饰对活性或细胞毒性的影响。同时，也指出了未来研究中需要进一步评估的潜在空白，以启发新的化合物设计。

多组分反应（MCRs）是一种合成过程，其中三种或更多起始材料在一个反应锅中进行反应，生成单一产物。这种方法因其原子经济性和从简单起始材料中获得复杂骨架的能力而受到关注。多组分反应的研究始于1850年的Strecker反应，此后又陆续出现了多种变体。基于异氰酸酯的多组分反应包括Passerini反应、Ugi四组分反应及其变体，如Ugi–Tetrazol、Ugi–Smiles反应等，以及GBB反应。在过去25年中，这些五种基于异氰酸酯的多组分反应在Web of Science平台上的相关文献已超过3946篇。例如，Passerini反应有960篇，Ugi反应有2621篇，Ugi–Tetrazol反应有129篇，GBB反应有158篇，而Ugi–Smiles反应有78篇。这些数据反映了科学界对多组分反应的高度兴趣。然而，Passerini反应生成的α-酰氧酰胺衍生物由于含有酯基，代谢稳定性较差，这在前药设计中可能是一个重要问题。因此，本文重点讨论了Ugi和GBB反应在药物化学中的应用，因为它们能够作为高效工具，通过相关骨架特征和代谢稳定性获得新的生物活性化合物。

GBB反应是一种三组分反应，使用 amidines、aldehydes 和 isocyanides 作为起始材料，生成 imidazo[1,2-a]-pyridine 衍生物。该反应机制始于醛和胺的缩合形成亚胺，随后通过路易斯酸或布朗–洛伊酸的活化，异氰酸酯引发 [4 + 1] 环加成反应，再通过 1,3-H 转移形成最终产物。由于起始材料的多样性，这种方法可以生成大量不同类型的化合物。该骨架在药物化学中被认为是特权结构，因为吡啶环是已知的药效团，具有多种治疗靶点，表现出高度的生物活性和结构多样性。

Ugi四组分反应使用一级胺、氧化物（醛或酮）、羧酸和异氰酸酯作为起始材料，生成肽类（或伪肽）产物。反应机制始于醛与胺的缩合形成亚胺，随后由羧酸质子化形成亚胺离子，再由异氰酸酯引发不可逆的亲核攻击，生成中间体 α-加成产物，最终通过 Mumm 重排形成肽类。由于其独特的氮取代模式，肽类比肽具有更好的抗蛋白酶解能力，这对生物活性至关重要。Ugi-4CR 的鲁棒性以及其变体（如后缩合、Ugi-Azide、Ugi-Smiles 等）使其成为获取广泛骨架的有效工具，对于药物化学优化合成路线和发现新的生物活性化合物具有吸引力。

药物是一种影响生物过程的外来分子，用于治疗或预防疾病。这些化合物可以是合成的，也可以是天然产物。理想的药物需要在化学和代谢上稳定，具有特定的药效，并且安全无毒。在许多情况下，为了提高活性、降低细胞毒性或同时实现这两者，新药的研发往往聚焦于某些疾病的新一代药物。例如，在细菌感染方面，由于某些微生物对抗生素的耐药性，新药的设计显得尤为重要。青霉素是第一个具有抗菌活性的化合物，于1928年被发现。然而，近100年后，研究表明，对肠球菌（Enterococcus faecium）引起的感染中，75% 的病例来自青霉素耐药菌株。如果没有其他抗菌药物，这类感染可能导致全球死亡人数显著增加。

2023年，FDA 批准了53种新的药物。其中，肿瘤领域批准了最多的药物（13种，占24%），其次是神经领域（9种，占16%）和感染领域（5种，占9%）。这一趋势也反映在文献数量上。本文在综述中对Web of Science平台上的文献进行了检索，发现过去五年（2020年1月至2025年1月）与肿瘤和感染（抗肿瘤、抗病毒、抗菌和抗寄生虫）相关的文献多达181,000篇，这与FDA药物批准趋势相一致。

在抗感染药物的研究中，出现了多种新化合物，旨在提高疗效并降低细胞毒性。例如，针对利什曼病，当前的抗利什曼药物往往具有严重的副作用或耐药性，因此需要开发新的替代药物。Akao及其团队使用了GBB方法，合成了一系列具有抗利什曼活性的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。其中，2-吡啶甲醛衍生物表现出最高的活性。氯和甲氧基取代基被接受，但改变氮的位置（如3或4-吡啶甲醛衍生物）则导致活性丧失。此外，将吡啶环替换为五元环通常会导致活性轻微或完全丧失。而将吡啶环进行生物等排替换，使用含电子供体基团（EDG）的苯环，则表现出中等活性和良好的细胞毒性值。在异氰酸酯的影响方面，使用脂肪环烷烃可提高活性，而脂肪杂环则降低活性。将芳基异氰酸酯替换为更耐受的异氰酸酯可获得更活跃的化合物，但需要进一步研究以确认更多EDG、EWG以及N-烷基化过程对活性和细胞毒性的影响。

针对疟疾，目前的疟原虫已对传统药物产生耐药性，使得有效治疗变得更加困难。Ceravolo及其团队使用Ugi-4CR反应合成了一系列2,5-二酮哌嗪衍生物，并测试了其对热带疾病原生动物的活性。其中，某些化合物表现出对疟疾（Plasmodium falciparum）的显著抗性。在这些化合物中，含有更大卤素取代基的表现出更高的活性，这提示了在进一步研究中需要详细评估卤素取代基的影响。此外，还建议扩大取代基的范围，并对不同的异氰酸酯进行评估。在抗艾滋病方面，目前的药物虽已取得一定进展，但仍然存在耐药性、副作用等问题。Ji及其团队使用Ugi-4CR反应合成了一系列含苯丙氨酸的肽模拟物，并测试了其对HIV-1和HIV-2的活性。某些化合物表现出对HIV-1的抗病毒活性，但其活性仍不及现有药物。在进一步研究中，应考虑其他融合环的使用，并评估更多EDG和EWG的影响。

针对癌症，目前的治疗方法虽然有效，但需要不断优化以提高疗效并减少副作用。Xu及其团队使用Ugi-4CR反应设计了一种能够诱导铁死亡的化合物，通过增加肿瘤细胞中的脂质过氧化物，抑制谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）。这些化合物通过骨架跳跃策略进行了结构修饰，并评估了其结构-活性关系（SAR）。分子修饰涉及环开和生物等排替换，所有合成的类似物均在体外实验中表现出微摩尔级的IC50值。其中，化合物62表现出最佳效果，诱导细胞内脂质过氧化物浓度升高，促进铁死亡过程。在体内实验中，该化合物的使用显著降低了肿瘤的生长，且未对心脏、肝脏、脾脏、肺部或肾脏组织造成毒性。这些结果表明，基于MCRs的方法在癌症治疗中具有广阔的应用前景。

在未来的药物研发中，基于多组分反应的设计策略有望成为开发新化合物的重要工具。这些反应不仅能够提高合成效率，还能降低生产成本和时间，同时减少对环境的影响。此外，通过结构-活性关系（SAR）和定量结构-活性关系（QSAR）的研究，可以进一步优化药物的活性和选择性。这些研究还提示了未来在药物设计中应考虑的多种因素，如取代基的位置、大小、类型以及环结构的多样性等。同时，针对不同疾病的新药研发，需要更加广泛地探索异氰酸酯、醛、胺等起始材料的结构变化，以提高药物的生物活性和代谢稳定性。

综上所述，基于异氰酸酯的多组分反应，如Ugi和GBB反应，在药物化学中展现出巨大的潜力。这些反应能够高效地合成多种具有生物活性的化合物，并通过结构修饰提高其活性和选择性。未来的研究应进一步探讨不同取代基的影响，扩大起始材料的范围，并评估其在不同疾病中的应用潜力。通过这些努力，可以推动新药的研发，提高药物的疗效和安全性，为全球公共卫生和可持续发展做出贡献。