吗啡为原料的多公斤级一锅法Albright-Goldman氧化/二烯醇乙酸酯合成：诺氧吗啡酮关键中间体的绿色工艺开发

《Organic Preparations and Procedures International》：Development of a Multikilogram-Scale One-Pot Albright–Goldman Oxidation/Dienol Acetate Formation Sequence for the Synthesis of Noroxymorphone from Morphine

本研究针对诺氧吗啡酮（noroxymorphone）——合成μ-阿片受体拮抗剂（如纳洛酮naloxone）的关键中间体——的传统合成路线依赖稀缺原料、有毒试剂和低效多步反应等问题，开发了一种以廉价丰富的吗啡（morphine）为起始原料，采用一锅法Albright-Goldman氧化/二烯醇乙酸酯形成序列的新工艺。该工艺成功应用于多公斤级规模，使用更安全的溶剂（如EtOAc替代CH2Cl2），避免了Jones试剂和低温Swern氧化，显著提高了过程质量强度（PMI），为“纳类化合物（nal-compounds）”的绿色高效工业化生产提供了更优路径。

　　

在当今阿片类药物滥用危机日益严峻的背景下，μ-阿片受体拮抗剂如纳洛酮（naloxone）和纳曲酮（naltrexone）作为挽救生命的解毒剂和治疗药物，其重要性不言而喻。这些被称为“纳类化合物（nal-compounds）”的药物，在合成路径上共享一个关键的晚期中间体——诺氧吗啡酮（noroxymorphone）。然而，长期以来，诺氧吗啡酮的工业生产严重依赖于从罂粟中提取的天然生物碱蒂巴因（thebaine）或奥里帕文（oripavine）。这两种原料在罂粟中含量较低，成本高昂，且供应易受自然条件和法规影响，限制了相关救命药物的可及性。相比之下，吗啡（morphine）是罂粟中含量最丰富、成本最低的生物碱，若能以其为原料高效合成诺氧吗啡酮，将具有巨大的经济和战略价值。

尽管已有从吗啡出发合成诺氧吗啡酮的文献和专利报道，但这些路线存在诸多缺陷，使其难以在工业上理想实施。例如，早期路线步骤冗长（七步），使用了超化学计量的MnO₂，产生大量无机废物。后续的专利路线（如Mallinckrodt和Siegfried）虽缩短至六步，但仍存在使用有毒氯代溶剂（如CHCl₃、CH₂Cl₂）、采用高毒性铬基Jones试剂或需要极低温度（-80 °C）的Swern氧化等问题。此外，这些路线每一步都需要分离中间体，操作繁琐，效率低下，过程质量强度（Process Mass Intensity, PMI）高，不符合现代绿色化学和可持续生产的要求。因此，开发一条更安全、更环保、更高效、更适合大规模生产的从吗啡到诺氧吗啡酮的合成路线迫在眉睫。为了回答这一挑战，由Dmitry Gorbachev、Robert Messias等来自英国诺丁汉大学葛兰素史克可持续化学碳中性实验室的研究团队，在《Organic Preparations and Procedures International》上发表了他们的研究成果。

研究人员为开展此项研究，主要运用了以下几个关键技术方法：首先，对关键起始原料吗啡单水合物（morphine monohydrate）的N-脱甲基及同步胺基和酚羟基保护反应进行了溶剂绿色化替代，使用低毒性的乙酸乙酯（EtOAc）成功替代了原有的二类溶剂。其次，本研究最核心的创新是开发并优化了“一锅法”反应序列，将Albright-Goldman氧化（以DMSO和Ac₂O为试剂）与后续的二烯醇酯化反应在同一个反应器内连续进行，无需分离中间体α,β-不饱和酮。第三，在公斤级放大过程中，研究人员进行了详细的过程安全评估，包括等温反应量热法和加速量热法，以确定反应的热力学和动力学参数及潜在风险，并设计了相应的工程控制措施（如使用洗涤塔处理副产气体）。最后，通过过程质量强度（PMI）计算，对优化后的新工艺与已有专利路线进行了系统的绿色化学效率比较。

2. 结果与讨论

2.1. 二烯醇乙酸酯5a的多公斤级合成开发

研究人员首先优化了从吗啡单水合物（2·H₂O）合成中间体3a的步骤。他们成功地将反应溶剂从有毒的CHCl₃或CH₂Cl₂替换为更安全的乙酸乙酯（EtOAc）或丙酮，这两种溶剂属于ICH（国际人用药品注册技术协调会）规定的低毒性三类溶剂。在100公斤规模的放大实验中，通过精确控制反应进程、添加Na₂SO₄除水以及优化后处理工艺（包括使用硅藻土过滤和溶剂打浆洗涤），以92%的收率获得了高纯度的中间体3a。安全评估将该反应归类为Stoessel临界级别1级，表明其具有较高的固有安全性。

接下来，研究团队重点攻克了将烯丙醇3a氧化为α,β-不饱和酮4，并进一步转化为二烯醇乙酸酯5a的关键步骤。他们摒弃了传统的Jones试剂和Swern氧化，选择了较少使用但更具工业化潜力的Albright-Goldman氧化法。该法使用DMSO和乙酸酐（Ac₂O）作为试剂，反应在温和温度（75-80 °C）下进行，避免了极低温和重金属污染。更重要的是，研究人员创造性地将氧化反应与后续的、同样需要Ac₂O的二烯醇乙酸酯化反应合并为一个“一锅法”过程。在实验室规模上，该一锅法序列能以93%的收率直接得到目标产物5a。在60公斤规模的放大中，通过优化试剂当量（降低Ac₂O、DMSO和Et₃N用量）和建立安全的废气处理系统（使用含NaOCl的洗涤塔处理副产物二甲硫醚DMS），最终以83%的收率获得了高纯度的5a。安全评估显示，氧化步骤为临界级别5级，但实际风险可控；而酯化步骤为更安全的2级。

与已有的Mallinckrodt和Siegfried专利路线相比，本研究开发的新路线在从吗啡到5a的步骤中，累计PMI值最低（37），显示出更高的原子经济性和过程效率。该工艺目前已在Rusan Pharma公司用于诺氧吗啡酮的商业化大规模生产。

2.2. 一锅法Albright-Goldman氧化/二烯醇乙酸酯形成的范围考察

为了探索该一锅法策略在其他吗啡喃（morphinan）合成中的潜在应用价值，研究人员考察了其底物适用范围。他们发现，未受保护的吗啡（2）直接进行Albright-Goldman氧化效果不佳，会生成复杂的混合物，包括海洛因（heroin, 10）等副产物。这表明碱性叔胺和游离酚羟基的存在会干扰反应。然而，对于氮原子上带有乙氧羰基保护基、酚羟基被苄基、对甲氧基苄基或烯丙基等基团保护的N-脱甲基吗啡衍生物（3b-3d），该一锅法序列均能顺利进行，以中等至良好的收率得到相应的二烯醇乙酸酯产物（5b-5d）。此外，该策略也适用于其他酸酐，如使用丙酸酐可得到二烯醇丙酸酯13。值得注意的是，对于通过von Braun反应（使用BrCN进行N-脱甲基化）引入的氰胺基（cyanamide）保护基（如底物14），该一锅法同样兼容，能以70%的收率得到目标产物15，这为利用不同N-脱甲基策略的合成路线提供了灵活性。

3. 结论

本研究成功开发了一条从廉价、丰富的吗啡出发，高效合成诺氧吗啡酮关键中间体二烯醇乙酸酯5a的改进工艺。该工艺的核心创新在于：1）在起始步骤使用更安全、更环保的溶剂（EtOAc）；2）采用“一锅法”Albright-Goldman氧化/二烯醇乙酸酯形成序列，显著提高了步骤经济性，减少了废物产生。研究还通过详细的安全评估和工程控制措施，确保了工艺放大的可行性和安全性。与现有路线相比，新工艺具有更低的累计过程质量强度（PMI），更符合绿色化学原则。这项工作不仅为重要阿片受体拮抗剂药物的生产提供了一条更优的工业化路径，也重新发掘和展示了Albright-Goldman氧化在复杂天然产物衍生化及大规模合成中的实用价值。该合成方法目前已成功应用于多公斤级规模的商业化生产，证明了其巨大的实际应用潜力。