《Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases》：Novel insights into the causal effects of triglycerides to high density lipoprotein cholesterol ratio on blood pressure
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该研究通过多组学方法分析TG:HDL-C比率与血压特征及高血压风险的因果关系，发现其与DBP和高血压风险存在显著遗传关联，但调整血脂因素后与SBP和PP的独立因果效应不成立。研究为代谢指标与心血管疾病间的机制关联提供了遗传学证据。
艾红婉 | 韩玉琴 | 吴玲玲 | 魏元浩 | 向希桥 | 陈毅 | 陈金全 | 宋爱华 | 赵坤
中国上海交通大学附属第六人民医院南院心血管内科
摘要
背景与目的
先前的研究表明，甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇（TG:HDL-C）的比值与血压（BP）特征及高血压（HTN）风险之间存在关联。然而，其因果关系仍不明确。
方法与结果
我们采用了全基因组连锁不平衡得分回归（LDSC）、双样本孟德尔随机化（MR）、共定位、反向孟德尔随机化（MVMR）等多种方法来评估TG:HDL-C比值与血压特征之间的因果关系。血压特征（收缩压[SBP]、舒张压[DBP]和脉压[PP]数据来自国际血压联盟和英国生物银行。高血压数据来源于全基因组关联研究（GWAS）的荟萃分析。主要分析使用了逆方差法（IVW），并对孟德尔随机化结果进行了敏感性分析。研究发现TG:HDL-C比值与血压特征之间存在显著的遗传相关性（所有P值<0.05）。遗传预测的TG:HDL-C比值与收缩压（β=1.194，95% CI: 1.007-1.382）、舒张压（β=0.680，95% CI: 0.553-0.807）和脉压（β=0.469，95% CI: 0.359-0.579）的增加有关。此外，该比值还增加了高血压的风险（OR=1.030，95% CI: 1.025-1.036；OR=1.169，95% CI: 1.138-1.200；OR=1.089，95% CI: 1.049-1.131）。MVMR分析显示TG:HDL-C比值与舒张压（β=0.219，95% CI: 0.072-0.366）和高血压（OR=1.010，95% CI: 1.005-1.015；OR=1.055，95% CI: 1.024-1.086）之间存在持续的因果关系。共定位分析进一步支持了这种遗传关联的真实性。敏感性分析证实了结果的稳健性。
结论
我们的研究提供了遗传证据，证明TG:HDL-C比值与舒张压和高血压之间存在因果关系。这些发现在不同稳健的孟德尔随机化方法中均得到了一致的结果。然而，在MVMR中进行脂质调整后，未观察到TG:HDL-C比值与收缩压或脉压之间的独立因果关系。需要进一步的干预性研究来进一步验证这些发现。
引言
高血压（HTN）是中风和冠状动脉疾病的主要风险因素，2015年全球约有780万人因此死亡，1.48亿人的寿命受到影响[1][2][3]。老年人中常见较高的收缩压（SBP），且其相关性随年龄增长而增加，影响心血管事件的发病率和进展[4]。相比之下，较高的舒张压（DBP）更常出现在年轻人中，通常是心血管疾病（CVDs）的关键指标[5]。此外，升高的脉压（PP）能强烈预示高血压、心血管问题和总体死亡率[6][7]。管理脉压水平正成为一种独立于常规降压治疗的新策略。鉴于收缩压、舒张压和脉压的独特脆弱性、机制和影响，这些血压指标在不同人群中具有特定的作用和影响因素。
血脂异常常与高血压相关，胰岛素抵抗（IR）常被认为是连接这两种状况的关键机制[8][9]。IR与多种心血管代谢风险因素密切相关，被认为是许多代谢紊乱发展的基础[8][10][11]。传统上，评估IR需要通过葡萄糖钳夹试验，这是一种侵入性且耗时的方法，不适合常规临床使用[12]。因此，迫切需要一种简单易行的评估方法。
甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇（TG:HDL-C）的比值被认为是IR的间接标志物[13][14]。一项荟萃分析强调了IR与高血压之间的关联，表明IR可以作为评估高血压风险的有用补充指标[15]。芬兰的一项队列研究也发现，TG:HDL-C比值每增加一个标准差，患高血压的风险增加52%[16]。然而，西班牙的一项队列研究仅在中年男性中发现TG:HDL-C比值升高与高血压相关，平均随访时间为8.49年[17]。而中国的一项基于人群的研究则未发现TG:HDL-C比值与高血压之间存在显著关联[18]。这些发现突显了观察性研究的局限性，包括未测量的混杂因素和潜在的逆向因果关系，这些因素可能使因果关系的解读变得复杂。
孟德尔随机化（MR）是一种新兴技术，被广泛用于确定常见相关特征和疾病之间的因果关系[19][20]。该方法利用全基因组关联研究（GWAS）识别的单核苷酸多态性（SNPs）作为暴露因素的代理，从而推断因果关系。通过假设遗传变异是随机遗传的，MR分析有助于减少混杂因素的影响并降低逆向因果关系的偏差[21]。通过广泛的GWAS研究，已发现许多与TG:HDL-C比值和血压水平相关的SNPs[13][22][23]。这为利用MR框架探索TG:HDL-C比值与高血压相关特征之间的遗传因果关系提供了机会。
研究设计
研究设计详见图1，该图阐明了MR分析的基本原理。这些原理基于三个关键假设[20]：假设1：遗传变异必须与感兴趣的暴露因素有很强的相关性；假设2：这些遗传变异不应与其他潜在的混杂因素相关；假设3：遗传变异应仅通过其对暴露因素的影响来影响结果。本研究遵循了这些假设。
LDSC分析
我们检测了TG:HDL-C比值与血压和高血压特征之间的遗传相关性。LDSC结果显示，TG:HDL-C比值与收缩压（遗传相关性rg=0.065，标准差se=0.025，P=8.23E-03）、舒张压（rg=0.074，se=0.025，P=3.02E-03）和高血压（rg=0.159，se=0.028，P=9.58E-09）之间存在正相关（见表S2）。
TG:HDL-C比值与血压特征之间的双向因果关系
IVW MR分析显示，遗传预测的较高TG:HDL-C比值水平（每增加1个标准差）与收缩压显著相关。
讨论
血脂与血压之间的关系一直是心血管疾病研究领域的重点。本研究通过探讨TG:HDL-C比值与血压特征之间的遗传相关性及其对收缩压、舒张压和脉压的影响，阐明了血脂异常与血压之间的复杂遗传联系。这些发现有助于我们更好地理解心血管疾病的发病机制，并为未来的预防和治疗提供了重要参考。
结论
我们的研究提供了遗传证据，证明TG:HDL-C比值与舒张压和高血压之间存在因果关系。这些关联在不同稳健的孟德尔随机化方法中均得到了一致的结果，并在MVMR分析中仍然显著。然而，在MVMR中进行脂质调整后，TG:HDL-C比值与收缩压和脉压之间的关联不再显著，表明它们之间不存在独立的因果关系。需要进一步的干预性研究来明确和深化这一结论。
作者贡献声明
A.S.和K.Z.在研究的构思和设计中发挥了关键作用。A.W.、Y.H.、L.W.、Y.W.和X.X.负责统计分析、数据解释和手稿撰写。Y.C.和J.C.对手稿进行了修订。A.S.和K.Z.对内容进行了重要修改。所有作者参与了数据收集、分析和解释，并批准了最终版本的手稿。
伦理声明
所有提及的全基因组关联研究均获得了相关伦理委员会的批准，所有参与者均签署了知情同意书。
资金来源
本研究得到了上海市奉贤区科学技术委员会项目（项目编号20241205和20211838）的支持。
利益冲突声明
所有作者声明没有利益冲突。
致谢
我们感谢IEU Open GWAS项目（
https://gwas.mrcieu.ac.uk/datasets/ ）和GWAS目录（
https://www.ebi.ac.uk/gwas/
