在没有胃酸的情况下，载锌蛋白可能激活PPIs

　　

质子泵抑制剂（PPIs）组中的酸还原药物是预防和缓解胃病的畅销药物。ppi在胃的产酸细胞中被激活，在那里它们阻止酸的产生。德国癌症研究中心（DKFZ）的研究人员惊人地发现，在所有细胞中都存在的携带锌的蛋白质，也可以在没有胃酸的情况下激活PPIs。这一结果可能是理解质子泵抑制剂副作用的关键。

胃酸过多不仅会引起胃灼热，还会引起胃炎甚至胃溃疡等慢性疾病。医生通常会开质子泵抑制剂（PPI）来治疗。例如泮托拉唑、奥美拉唑和雷贝拉唑。ppi结合并阻断胃壁细胞中的一种酶，即质子泵，有效地减少胃酸的产生。

ppi是前药，这意味着它们是作为非活性前体服用的。它们对实际活性物质的激活是由质子触发的。许多质子的存在是酸的标志。肠壁中的质子泵提供质子使胃液酸化。由于质子泵附近的质子浓度特别高，质子泵被局部激活。质子依赖激活确保质子质子抑制剂几乎完全攻击并使质子泵瘫痪，至少根据目前的理论是这样。

尽管短期使用质子泵抑制剂通常可以很好地耐受并被认为是无害的，但长期使用会带来健康风险。研究表明，吸烟可能会增加患心脏病、中风、痴呆和感染的风险。这就提出了一个问题，PPIs是否也在胃外被激活并影响其他蛋白质，即独立于具有高质子浓度的环境。

一个由生物化学家托拜厄斯·迪克和化学家奥布里·米勒领导的研究小组，都在DKFZ，一直在研究这个问题。他们使用了一种被称为点击化学的方法，这是一种标记分子的策略，三年前获得了诺贝尔奖。他们用它来追踪远离酸性环境的培养皿中人类细胞中的雷贝拉唑（PPIs的典型代表）。

在这个过程中，研究小组有了一个惊人的发现：PPI在细胞内部ph中性的地方被激活，并与那里的几十种蛋白质结合。进一步分析表明这些是锌结合蛋白。“这让我们假设蛋白质结合的锌可以导致ppi的激活，而不依赖于质子的存在，”该出版物的第一作者生物学家Teresa Marker解释说。

在进一步的研究过程中，研究人员能够证明蛋白质结合的锌确实与PPI形成了化学键，然后导致PPI的激活。活化后的PPI具有很强的活性，可与携带锌的蛋白就地结合。这反过来又破坏了被攻击蛋白质的结构和功能。

“从化学的角度来看，这个结果是有道理的，因为锌可以模仿质子的作用，表现得像酸。”奥布里·米勒说。

在受PPI影响最大的携带锌的蛋白质中，有些在免疫系统中发挥作用。然而，需要进一步的研究来确定新发现的激活机制是否与PPIs已知或可疑的副作用有关。“这些结果为更好地理解质子泵抑制剂的副作用开辟了新的视角，”Tobias Dick总结道。