免疫系统的 “失控信号”：自身免疫疾病与阿尔茨海默病的神秘关联
【字体：
大
中
小
】
时间：2025年02月25日
来源：Cell Reports Medicine 11.7
编辑推荐：
为解决自身免疫疾病与阿尔茨海默病（AD）临床关联难以评估的问题，加州大学旧金山分校的研究人员开展相关研究，发现自身免疫疾病与 AD 风险增加有关，为探索 AD 发病机制提供依据。
在大众认知里，免疫系统就像身体的忠诚卫士，时刻抵御外界病菌入侵。可当这个卫士 “失控”，患上自身免疫疾病时，会发生什么呢？近年来，阿尔茨海默病（AD）这个 “记忆窃贼” 愈发猖獗，全球老龄化加剧，其患病率不断攀升。它是一种令人 debilitating 的神经退行性疾病，伴随大脑中淀粉样斑块和 tau 蛋白沉积，给患者及其家庭带来沉重负担。尽管科研人员在 AD 研究上投入巨大，试图找到延缓认知衰退的方法，但目前仍无法让患者恢复正常认知。
许多分子和基因研究暗示免疫系统和慢性炎症在 AD 发病机制中扮演重要角色。超过半数与 AD 相关的遗传变异主要在免疫细胞中表达，且一些免疫通路在 AD 实验动物和人体模型中出现失调。然而，在不同人群的临床表型层面，免疫系统功能障碍对 AD 的影响程度尚不明确。自身免疫疾病作为慢性免疫失调的潜在来源，与 AD 的临床风险关系也未完全明晰。此外，二者在性别差异上表现相似，女性患病几率均高于男性，但这种关联尚未量化。因此，探究自身免疫疾病与 AD 的风险关系，对了解自身免疫作为 AD 风险因素的作用至关重要。
为了揭开这些谜团，加州大学旧金山分校（UCSF）的 Grace D. Ramey、Alice Tang 等研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cell Reports Medicine》期刊上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：基于电子健康记录（EHRs）进行回顾性观察研究，从 UCSF 和斯坦福大学的 EHR 数据库中选取患者构建病例对照和队列研究组；通过多步骤算法结合临床医生审核，依据标准化计费概念确定患有 26 种自身免疫疾病和 AD 的个体；采用倾向得分匹配等方法对研究组进行匹配和质量控制，并进行图表审查评估诊断准确性；运用多种统计分析方法，如计算优势比（ORs）、风险比，进行患病率分析、敏感性分析和纵向 AD 发病分析等。
下面来详细看看研究结果：
- 自身免疫疾病与 AD 风险显著相关：研究人员从 UCSF 和斯坦福 EHR 数据库中筛选出患者进行病例对照和队列研究。在病例对照研究组中，无论是 UCSF（OR = 1.7，95% CI 1.4 - 2.0，P = 2.5e - 9）还是斯坦福（OR = 1.4，95% CI 1.2 - 1.6，p = 1.4e - 7）的数据集，患有自身免疫疾病的个体被诊断为 AD 的几率显著高于非自身免疫对照组。在队列研究组中，这种关联更为明显，UCSF 和斯坦福的 ORs 分别达到 2.0（95% CI 1.7 - 2.4，p = 7.0e - 15）和 1.6（95% CI 1.4 - 1.9，p = 1.6e - 13）。这表明自身免疫疾病与 AD 风险之间存在紧密联系。
- 性别差异在 AD 风险中的体现：将数据按性别分层分析发现，在女性和男性亚组中，自身免疫疾病均与 AD 风险增加相关。不过，AD 的性别差异依然存在，在队列研究组中，女性患 AD 的总体风险更高。例如在 UCSF 数据集中，患有自身免疫疾病的女性 AD 患病率为 3.0%，男性为 1.9%；在斯坦福数据集中，相应比例分别为 0.47% 和 0.43%。这说明即使自身免疫疾病会增加男女患 AD 的风险，但女性患病风险相对更高12。
- 特定自身免疫疾病亚型与 AD 风险的关联：研究人员将 26 种自身免疫疾病按主要影响的器官系统分为 8 个亚型。在 UCSF 数据集的总体病例对照和队列研究设计中，胃肠道、血液、内分泌、肌肉骨骼和皮肤病类别的自身免疫疾病与 AD 风险增加显著相关（ORs ≥ 1.9）。在斯坦福数据集的部分研究设计中，胃肠道、内分泌、肌肉骨骼和皮肤病类别的自身免疫疾病也与 AD 风险增加显著相关（ORs ≥ 1.5）。具体到疾病，炎症性肠病、自身免疫性甲状腺炎、1 型糖尿病和类风湿关节炎等在至少两个研究组和多个 EHR 系统中均与 AD 风险增加显著相关34。
- 考虑合并症后关联依然显著：通过对 Charlson - Deyo 合并症指数匹配个体，研究人员发现控制合并症后，自身免疫疾病与 AD 的关联仍然显著。不过，不同研究组中疾病亚型和个体疾病的关联情况存在差异，内分泌和皮肤病亚型与 AD 风险增加的关联在调整合并症后依然较为一致56。
- 疾病亚型风险的性别特异性效应：按性别分层分析疾病亚型和个体疾病发现，部分疾病亚型存在性别特异性风险信号。例如，内分泌类疾病在女性中的 AD 风险效应更为显著，而皮肤病类疾病在部分研究组中男性的 AD 风险高于女性7。
- 敏感性分析支持风险关联：进行一系列敏感性分析后发现，即便调整年龄、去除早发性 AD 病例、匹配合并症数量、考虑医疗保健利用情况、排除死亡年龄变量以及处理反向因果关系等因素，自身免疫疾病与 AD 风险增加的关联依然稳健8。
- 性别与 AD 发病时间的关系：构建新的纵向队列分析发现，女性被诊断为 AD 的年龄比男性更早，且患有自身免疫疾病的个体 AD 诊断年龄比未患自身免疫疾病的个体更低。不过，由于样本量较小，部分差异未达到统计学显著性9。
研究结论和讨论部分指出，该研究表明自身免疫疾病与 AD 诊断风险增加相关，这种关联在不同性别、研究设计和敏感性条件下均较为稳健。特定自身免疫疾病亚型与 AD 存在关联，暗示二者可能存在共同的病理生理学机制。该研究不仅验证了先前的研究成果，还在更大、更多样化的临床数据集上提供了新见解，为进一步研究 AD 发病机制奠定了基础。然而，研究也存在一些局限性，如疾病亚型分组不完善、验证数据集中存在死亡信息审查、未考虑治疗因素、诊断可能存在误分类等。未来研究可进一步量化 AD 风险与自身免疫疾病严重程度和持续时间的关系，整合多数据模态深入探究二者联系。
总的来说，这项研究为理解自身免疫疾病与 AD 的关系提供了重要依据，有助于推动 AD 发病机制研究和临床防治策略的发展。
生物通微信公众号
生物通新浪微博
今日动态 |
人才市场 |
新技术专栏 |
中国科学人 |
云展台 |
BioHot |
云讲堂直播 |
会展中心 |
特价专栏 |
技术快讯 |
免费试用
版权所有 生物通
Copyright© eBiotrade.com, All Rights Reserved
联系信箱：
粤ICP备09063491号
