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为探究早发性（15 - 39 岁）散发性结直肠癌（CRC）的基因组改变，泰国诗里拉杰医院研究人员开展研究，发现部分基因在早发性 CRC 中突变更频繁，为后续研究提供方向。
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结直肠癌新发现：早发性散发性病例的基因 “密码”
在全球范围内，癌症一直是威胁人类健康的重大疾病，而结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）更是其中的 “佼佼者”。它不仅是全球第三大常见癌症，还是癌症死亡的第二大主因，2020 年有近 100 万人因它失去生命。以往，大多数 CRC 患者被诊断出患病时年龄在 65 岁及以上，但近年来，一个令人担忧的趋势出现了 —— 早发性 CRC 患者数量不断增加，在亚洲的台湾、韩国、日本和泰国等地，每 10 万人中就有 5.4 - 12.9 人患病，且男女和不同器官部位都受到影响。
虽然目前还不完全清楚 CRC 发病率上升的确切原因，但生活方式和环境因素的改变难辞其咎。现代人的饮食越来越倾向于加工食品，肉类摄入增多而膳食纤维减少；肥胖问题日益普遍；儿童时期抗生素的大量使用破坏了肠道微生物群；再加上癌症检测年龄的提前，这些都可能与早发性 CRC 的增加有关。
此前已有研究关注早发性 CRC 患者的基因情况，但大多在西方国家开展，且主要研究对象是白种人。对于年轻的亚洲 CRC 患者，他们与 50 岁以上患者的基因差异尚不明确。因此，泰国诗里拉杰医院（Siriraj Hospital）的研究人员决定深入探究青少年和年轻成人（15 - 39 岁）患早发性 CRC 时的基因组改变，希望找到与成年患者的突变差异，为后续的治疗和研究提供新方向。这项研究成果发表在BMC Cancer期刊上。
研究人员在此次研究中主要运用了以下关键技术方法：从 90 例经组织学确诊为结直肠腺癌且错配修复功能正常的早发性 CRC 患者的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织样本中提取 DNA；使用 Oncomine Comprehensive Assay Plus 试剂盒，通过下一代测序（NGS）技术对 517 个基因进行突变分析；将之前研究中 108 例 II - III 期成年发病结肠癌患者的队列以及癌症基因组图谱（TCGA）数据库中的结直肠癌病例作为对照；运用统计分析方法，如 Pearson 卡方检验评估早发性和成年发病病例之间基因突变的差异。
下面来看看具体的研究结果：
- 患者特征：研究最初纳入 98 例早发性 CRC 患者，但 8 例患者肿瘤组织不足，最终 90 例患者用于基因组分析。这些患者大多被诊断为 III - IV 期疾病（78%），原发性肿瘤多位于直肠乙状结肠区域（66%）。
- 基因改变情况：通过 517 个基因的全面分析，发现 APC（66%）、TP53（51%）、KRAS（47%）、ARID1A（31%）和 KMT2B（31%）是突变频率最高的前五个基因。对 22 个重点基因分析后发现，早发性 CRC 中，NOTCH1（11.1% vs. 1.9%）、FBXW7（23.3% vs. 14.8%）、PIK3CA（20% vs. 12.1%）和 FGFR3（8.9% vs. 3.7%）突变比成年发病组更普遍，其中 NOTCH1 突变差异有统计学意义。与 TCGA 数据集相比，早发性 CRC 中 FBXW7、FGFR3 和 NOTCH1 突变频率增加，NRAS、BRAF 和 ERBB4 突变较少。在 KRAS 突变方面，早发性队列中密码子 12 突变的患病率显著高于 TCGA 队列中的转移性 CRC 患者（38.9% vs. 28.1%），且 KRAS G12D 是早发性队列中最常见的变异。
在研究结论与讨论部分，研究人员发现，总体而言，早发性和成年发病 CRC 的基因组景观看似相似，但早发性 CRC 在 NOTCH1、FBXW7、PIK3CA 和 FGFR3 等基因以及 KRAS G12 突变上更为富集。这一发现意义重大，NOTCH1 突变可能与癌症的侵袭性和早期发病有关，其激活的信号通路与远处转移、治疗抵抗和不良生存相关；FBXW7 作为肿瘤抑制基因，其突变可能导致治疗抵抗；这些基因有望成为潜在的治疗靶点和预后标志物。
不过，该研究也存在一些局限性。样本量有限，可能无法充分检测出关联和差异的统计学意义；与成年发病队列的数据比较仅针对 22 个基因，可能遗漏其他重要的基因组改变；研究未考虑测序面板外的基因突变、融合和拷贝数变异。但这仍是为数不多专门聚焦早发性散发性 CRC 的研究，排除了遗传亚型基因组数据的潜在偏差。
此次研究为早发性散发性 CRC 的研究开辟了新道路，尽管前路仍有许多未知，但它为后续更大规模的研究奠定了基础，有助于进一步了解早发性 CRC 的发病机制，为开发更精准有效的治疗方法提供了可能。相信在未来，随着研究的不断深入，人类将逐渐揭开早发性 CRC 的神秘面纱，找到更多对抗这一疾病的有力武器。
