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为解决乳腺癌靶向治疗难题，美国西北大学研究人员开展乳腺癌疾病建模研究，成功用患者癌细胞生成 hiPSCs，可用于药物敏感性筛查，为精准抗癌提供新途径。
在癌症的治疗领域，乳腺癌一直是备受关注的焦点。随着医学的进步，靶向治疗为乳腺癌患者带来了新的希望，但目前仍面临诸多挑战。传统的细胞系和小鼠模型在研究乳腺癌时存在局限性，细胞系往往不能准确反映肿瘤的真实情况，小鼠模型也无法完全模拟人体环境。而且，乳腺癌患者的肿瘤在细胞、分子和基因层面差异很大，现有的疾病模型难以捕捉这种复杂性。此外，对于靶向治疗药物，如聚 (ADP - 核糖) 聚合酶（PARP）抑制剂，虽然在携带乳腺癌易感基因 1（BRCA1）或乳腺癌易感基因 2（BRCA2）致病性变异的患者中有一定疗效，但临床应用受限，主要是对耐药机制了解不足，且适用患者比例小。为了更好地应对这些问题，探索更有效的治疗方案，西北大学的研究人员开展了一项具有开创性的研究。
研究人员致力于建立一种更有效的乳腺癌疾病模型，通过一系列实验，成功地将原发性乳腺癌细胞重编程为人类诱导多能干细胞（hiPSCs），这些源自乳腺癌患者的 hiPSCs（BC - hiPSCs）保留了患者特异性的致癌变异，甚至包括肿瘤亚克隆特有的变异。这一成果意义重大，为后续研究提供了全新的方向和有力的工具。该研究成果发表在《npj Precision Oncology》期刊上。
在这项研究中，研究人员主要运用了细胞重编程技术、基因编辑技术、全基因组测序技术、RNA 测序技术以及多种细胞功能检测技术等。他们从 9 名乳腺癌患者获取肿瘤组织，这些患者涵盖了乳腺癌的多种主要亚型，通过优化的重编程方法将肿瘤细胞转化为 hiPSCs，并利用全基因组测序对其进行分析。同时，运用基因编辑技术，如 CRISPR/Cas9 系统，对相关基因进行敲除、校正和敲入操作，以研究基因变异与药物敏感性的关系。此外，还通过 RNA 测序分析不同细胞状态下的基因表达变化。
研究结果主要体现在以下几个方面：
- 原发性乳腺癌细胞可重编程为 BC - hiPSCs：研究人员获取患者肿瘤组织并分离出原发性乳腺癌细胞，起初用传统方法重编程效率低且部分样本难以成功。经优化，改变转录因子过表达时间和细胞生长条件转换时间，使 BC - hiPSCs 集落数量大幅增加。用优化方法从 9 名患者肿瘤细胞生成 200 多条 BC - hiPSCs 系，这些细胞具有典型形态和生长模式，表达多能性标记，能分化为三个胚层细胞类型。同时，确认 BC - hiPSCs 保留患者特异性变异，还能捕捉肿瘤异质性中的亚克隆变异。
- 建立 hiPSC - MEC 分化方案：为模拟乳腺癌表型，研究人员将 hiPSCs 分化为乳腺上皮细胞（hiPSC - MECs）。分化后的细胞呈现鹅卵石样上皮细胞形态，表达乳腺上皮细胞标记，且在基因表达上与原发性乳腺癌细胞相似，分化过程中乳腺上皮细胞基因表达发生变化，且 BC - hiPSCs 在分化时更倾向于采用腔上皮样细胞身份。
- BC - hiPSCs 在球形肿瘤模型中的应用：研究人员尝试将乳腺上皮细胞分化应用于更复杂的三维模型。BC - hiPSCs 可形成乳腺样类器官和乳腺球，虽然部分类器官存在结构和细胞身份变化，但这为研究乳腺癌提供了更接近生理条件的模型。
- BC - hiPSC - MECs 对 PARP 抑制剂的敏感性：研究人员发现携带 BRCA1 或 BRCA2 变异的 BC - hiPSC - MECs 对 PARP 抑制剂奥拉帕尼和他拉唑帕尼高度敏感，且这种敏感性与 BRCA 蛋白功能缺失有关，因为处理后细胞出现 DNA 双链断裂积累和同源定向修复途径缺陷。
- BRCA1 缺失和特定变异对药物敏感性的影响：通过 CRISPR/Cas9 基因编辑，研究人员发现 BRCA1 缺失可使 hiPSC - MECs 对 PARP 抑制剂敏感，且 BC8 患者特异性的 BRCA1 c.68_69delAG 变异是导致 PARP 抑制剂敏感性表型的关键因素，引入或校正该变异可改变细胞对药物的敏感性和 DNA 修复能力。
在讨论部分，研究人员指出 BC - hiPSCs 作为一种新型疾病建模平台具有巨大潜力，它为乳腺癌研究提供了新的工具，有助于深入了解乳腺癌的发病机制和精准治疗。同时，该模型也存在一些有待完善的地方，如进一步优化分化方案以获得更接近体内状态的细胞和类器官模型，研究 BC - hiPSCs 在体内模型中的应用等。但总体而言，这项研究为乳腺癌的基础研究和临床治疗开辟了新的道路，有望推动乳腺癌精准治疗的发展，让更多患者受益。
