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为解决结直肠癌治疗难题，研究人员合成地衣酸类似物，发现 TU3 可抑制癌干细胞特性，意义重大。
攻克结直肠癌的新征程：地衣酸类似物的抗癌潜力
在全球范围内，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是严重威胁人类健康的重大疾病，它是癌症相关死亡的第二大常见原因，也是第三大常见癌症。目前，针对结直肠癌的治疗手段多样，包括手术、放疗、化疗和免疫治疗等 ，但即便如此，患者在原发性肿瘤切除后的转移率仍高达 10 - 25%。这一现状促使科研人员不断探索新的治疗策略，而癌症干细胞（Cancer Stem Cells，CSCs）成为了关键突破口。CSCs 具有自我更新能力，能启动多种癌细胞群体的生长，在癌症的发展和扩散中扮演着关键角色，同时也是化疗耐药的重要因素，严重阻碍了抗癌治疗的效果。
在此背景下，来自韩国顺天国立大学（Sunchon National University）的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦在地衣次生代谢产物上，合成了地衣酸（diffractaic acid，DA）的类似物，并评估其对结直肠癌干细胞潜能的抑制作用。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为结直肠癌的治疗带来了新的希望。
研究人员在实验过程中运用了多种关键技术方法。细胞实验方面，利用人结直肠腺癌富集的癌症干细胞（CSC221）和 CaCo2 细胞进行研究，通过细胞活力实验、球体形成实验、细胞周期分析、蛋白质免疫印迹（Western blotting）等技术，从不同角度探究地衣酸类似物对癌细胞的影响。在化合物合成与分析上，借助核磁共振光谱仪（NMR）和高效液相色谱 - 质谱联用仪（LC - MS）等设备，对合成的地衣酸类似物进行结构表征和纯度分析，确保实验的准确性和可靠性。
基于结构的修饰
尽管结肠镜检查和治疗技术的进步使一些高度发达国家的结直肠癌发病率和死亡率有所下降，但许多发展中国家的这两项数据仍呈上升趋势。目前的主要治疗方法，如手术和化疗，在临床应用中存在一定局限性，因此开发新的治疗策略和药物迫在眉睫。地衣来源的多种次生代谢产物已被证明具有抗癌活性，这为研究提供了新的方向。研究人员以具有生物活性的地衣酸酯结构为基础，固定 2,4 - 二羟基苯甲酸骨架，通过修饰酚酸合成了多种地衣酸类似物，并比较它们对结直肠癌干细胞干性的抑制能力。
体外疗效研究
研究人员对合成的化合物进行了球体形成实验，旨在找到针对干细胞的治疗方法。研究发现，TU - 1（地衣酸）、TU - 3（巴尔巴地衣酸，barbatic acid）和 TU - 4 是抑制效果最为显著的化合物。其中，TU - 3 在促进 CSC221 和 CaCo2 细胞球体形成方面表现更为突出，其活性增强归因于邻位存在的游离羟基，而 TU - 1 的邻位为甲基化。相比之下，TU - 2 的酸部分被苄基保护，导致其结合亲和力降低，生物活性减弱。此外，TU3 不仅抑制干细胞潜能的能力更强，对细胞活力的抑制作用也高于 TU1。
进一步研究发现，TU3 对 CSC221 和 CaCo2 细胞球体形成的抑制作用呈剂量依赖性。在细胞周期方面，TU3 能使 CSC221 细胞的 S 和 G2M 期细胞在 G1 期积累，并增加 Sub G1 期细胞数量；在 CaCo2 细胞系中，虽不能明确 G1、S 和 G2M 期的剂量依赖性变化模式，但 Sub G1 期细胞数量同样呈剂量依赖性增加。同时，检测 PARP 和 Bax 蛋白水平发现，裂解的 PARP 呈剂量依赖性诱导，而 Bax 水平不变。
研究人员还对癌症干细胞标志物、转录调节因子和炎症相关蛋白进行了检测。结果显示，TU3 处理 48 小时后，CSC221 和 CaCo2 细胞中 ALDH1 的蛋白水平受到抑制。此外，TU3 还能抑制 Gli1 蛋白水平，且与 ALDH1 蛋白水平的变化模式一致。同时，TU3 下调了 STAT3、NF - κB、WNT 和 AP - 1 等信号通路相关蛋白的水平，包括 β - catenin、c - Myc 和 Cyclin - D1 等。这些蛋白在癌症的发展、细胞增殖、存活和转移中起着关键作用，抑制它们的表达有助于抑制癌症的进展。
总的来说，该研究成功合成了地衣酸类似物，并发现 TU3 能够有效抑制结直肠癌干细胞的干性。TU3 通过阻断多个信号通路，强力抑制重要的干性标志物 ALDH1，从而抑制结直肠癌干细胞的存活机制，阻碍癌症的进展。这一研究成果为结直肠癌的治疗提供了新的潜在药物和理论依据，有望为未来开发更有效的抗癌疗法奠定基础，推动结直肠癌治疗领域的进一步发展。
