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为解决胆管癌（CCA）治疗难题，研究人员探究 CDK4/6 抑制剂单药疗效及联合治疗策略，发现联合治疗有潜力。
胆管癌（Cholangiocarcinoma，CCA）是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，近年来其发病率在全球范围内呈上升趋势。它堪称 “癌症杀手”，预后极差，5 年生存率仅约 5 - 10%。这主要是因为早期胆管癌症状隐匿，多数患者确诊时已处于晚期，失去了手术切除的最佳时机，而现有的化疗方案效果有限，还容易引发耐药性，所以寻找更有效的治疗方法迫在眉睫。
为了攻克这一难题，泰国研究人员开展了一项极具意义的研究，旨在探究 CDK4/6 抑制剂单药治疗胆管癌的疗效，并挖掘影响其疗效的关键因素，同时尝试将 CDK4/6 抑制剂与 Smac 模拟物联合使用，评估联合治疗的效果。研究成果为胆管癌的治疗带来了新的曙光，相关论文发表于Scientific Reports 。
在研究过程中，研究人员运用了多种技术方法。他们从公共数据库（如 GEO、NODE 和 UCSC Xena 平台）获取数据，分析相关基因在胆管癌患者中的表达情况；通过细胞实验，利用 MTT 法、Annexin V/PI 染色、克隆形成实验、Western blot 分析、免疫荧光染色和 3D 肿瘤球形成实验等，研究药物对胆管癌细胞增殖、死亡、相关蛋白表达及细胞内信号通路的影响；还分离了健康献血者的外周血单个核细胞（PBMC），检测药物联合治疗对其细胞死亡的影响。
研究结果如下：
- 关键细胞周期调节蛋白在 CCA 患者中的差异表达：研究人员分析公共数据库中的数据发现，在胆管癌患者中，细胞周期关键调节蛋白 cyclin D、CDK4 和 CDK6 的 mRNA 表达水平显著高于癌旁正常组织。其中，高表达的 cyclin D 和 CDK6 与患者较差的生存结局密切相关，这表明 cyclin D/CDK4/6 复合物可能是胆管癌潜在的治疗靶点。
- CDK4/6 抑制剂 Palbociclib 单药治疗对 CCA 细胞的影响：研究人员通过体外实验，以多种胆管癌细胞系（HuCCT-1、KKU-213A 和 KKU-213B）为模型进行研究。结果显示，Palbociclib 单药治疗能够抑制胆管癌细胞的增殖，降低细胞中磷酸化 Rb 蛋白水平，但与敏感的乳腺癌细胞系相比，其抑制效果较弱，并且诱导细胞死亡的能力也相对有限。
- CDK4/6 抑制剂 Palbociclib 对 cIAP1/2 表达的影响：研究人员通过生物信息学分析和实验验证发现，在胆管癌患者中，cIAP1/2 的 mRNA 水平高于癌旁正常组织，且高表达的 cIAP1/2 与患者不良预后相关。进一步研究发现，Palbociclib 能够上调胆管癌细胞中 cIAP1/2 的表达。
- CDK4/6 抑制剂 Palbociclib 对 p65 磷酸化及核转位的影响：研究人员利用 Western blot 分析和免疫荧光染色技术，在胆管癌细胞系 KKU-213A 中研究发现，Palbociclib 能够诱导 p65 的磷酸化，并促进其核转位，这表明 cIAP1/2 的上调可能受 NF-κB 信号通路的调控，也为联合治疗提供了潜在的理论依据。
- CDK4/6 抑制剂 Palbociclib 与 Smac 模拟物 LCL161 联合治疗对 CCA 细胞的影响：研究人员使用 Smac 模拟物 LCL161（一种 cIAP1/2 拮抗剂）与 Palbociclib 联合处理胆管癌细胞。结果显示，联合治疗在 2D 单层培养和 3D 肿瘤球培养中均能协同抑制胆管癌细胞的增殖、诱导细胞死亡，且对非肿瘤胆管细胞 MMNK-1 和人外周血单个核细胞（PBMC）影响较小。这表明联合治疗在抑制肿瘤细胞生长的同时，对正常细胞的毒性较低。
研究结论与讨论部分指出，本研究确定了 cyclin D/CDK4/CDK6 复合物和 cIAP1/2 - NF-κB 信号通路可作为胆管癌治疗的潜在靶点，为联合治疗策略提供了有力的理论支持。虽然 Palbociclib 单药治疗胆管癌存在局限性，但与 Smac 模拟物 LCL161 联合使用，能够显著增强治疗效果。联合治疗不仅在体外实验中展现出强大的抗癌能力，而且对正常细胞影响较小，这为胆管癌的治疗开辟了新的方向。不过，目前该联合治疗策略仍处于临床前研究阶段，后续还需要开展更多的体内实验和临床试验，进一步验证其安全性和有效性，有望为胆管癌患者带来更有效的治疗方案。
