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为探究胆汁酸代谢与抗肿瘤免疫在肝癌进展中的复杂关系，研究人员开展 AKR1D1 与 HCC 关联的研究。结果发现 AKR1D1 缺失促进肝癌进展，靶向 iso-LCA 可激活 NK 细胞。该研究为肝癌治疗提供新思路，值得一读。
研究亮点
- AKR1D1 的缺失会促进肝癌进展。
- AKR1D1 缺乏会通过提高肝脏中异石胆酸（iso-LCA）水平，损害自然杀伤（NK）细胞的细胞毒性。
- 卵形拟杆菌（B. ovatus）产生的 iso-LCA 会抑制由磷酸化环磷腺苷效应元件结合蛋白 1（p-CREB1）介导的 NK 细胞功能。
- iso-LCA 拮抗剂螺内酯可提高抗程序性死亡受体 1（PD1）抗体的抗肿瘤效率。
摘要
在肝癌进展过程中，胆汁酸代谢和抗肿瘤免疫均会受到破坏。然而，二者之间复杂的调控关系在很大程度上仍不明确。第一作者单位的研究人员发现，醛酮还原酶 1D1（AKR1D1）的缺失会通过肠道微生物群失调，促进异石胆酸（iso-LCA）的积累，进而损害自然杀伤（NK）细胞的细胞毒性功能，导致肝细胞癌（HCC）加速发展。从机制上讲，AKR1D1 缺乏会导致卵形拟杆菌（Bacteroidetes ovatus，B. ovatus ）比例增加，后者会将鹅去氧胆酸（CDCA）分解为 iso-LCA。此外，积累的 iso-LCA 会以依赖于 p-CREB1 的方式损害肝脏 NK 细胞的抗肿瘤活性。保钾利尿剂螺内酯通过靶向 iso-LCA 介导的肿瘤免疫逃逸，显著增强了抗 PD1 抗体对 HCC 进展的抑制作用。总之，研究结果揭示了 AKR1D1 与 HCC 之间此前未被认识到的联系，并表明靶向B. ovatus产生的 iso-LCA，可能是一种激活 NK 细胞毒性以治疗 HCC 的有前景的策略。
图形摘要
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