新冠 “后遗症”？肺部补体失衡或成肺移植 “幕后推手”

为探究非可解性新冠肺炎（NR-COVID-19）的发病机制，美国得克萨斯大学健康科学中心的研究人员对患者肺部补体系统和自噬反应进行研究，发现补体失调与细胞死亡及清除受损有关，这为治疗 NR-COVID-19 提供了潜在靶点。

　　在新冠疫情的 “阴霾” 逐渐散去之际，其留下的健康难题仍困扰着医学界。新冠病毒引发的新冠肺炎（COVID-19），对肺部造成的损伤尤为严重，部分患者会发展为非可解性新冠肺炎（NR-COVID-19），甚至需要进行肺移植。这背后的发病机制是什么？如何才能找到有效的治疗靶点？这些问题亟待解决。

美国得克萨斯大学健康科学中心等机构的研究人员，针对这些疑问开展了一项深入研究。他们发现，NR-COVID-19 患者肺部的补体系统和自噬反应存在异常，这一发现为理解 NR-COVID-19 的发病机制以及开发潜在治疗方法提供了重要线索，相关研究成果具有重要的医学意义。

研究人员为了探究 NR-COVID-19 的发病机制，开展了一系列实验研究。在样本选取上，他们收集了 NR-COVID-19 患者的肺移植切除组织，同时以肺移植供体的废弃组织作为对照。之后运用了多种技术方法来分析样本，其中主要包括 RNA 分离和定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）技术，通过该技术来检测基因的转录水平；还有蛋白质免疫印迹（Western blotting）技术，以此测定蛋白质的表达水平；另外，研究人员使用 GraphPad Prism 9.3 软件进行统计分析，判断数据差异是否具有统计学意义 。

下面来看看具体的研究结果：

• 经典补体和凝集素途径因子在 NR-COVID-19 肺部差异表达：研究人员检测了控制组和 NR-COVID-19 患者肺部组织中经典补体途径 C1qrs 成分的 mRNA 水平，发现 NR-COVID-19 患者肺部的 C1qA、C1qC 和 C1s 的 mRNA 表达显著增加，这表明经典途径在疾病终末期出现异常反应。同时，研究人员还分析了下游补体因子 C2、C3 和 C4 的转录水平，结果显示 C3、C4_a和 C4_b的 mRNA 水平在 NR-COVID-19 患者肺部显著升高，而调节性 C4 结合蛋白（C4BP）亚基的表达在两组间无差异，且 MASP2 的 mRNA 水平也显著上调，这意味着上游 C1 和 MBL 复合物的异常激活可能导致了这些因子的上调。
• NR-COVID-19 患者体内补体因子 7 和宿主自噬途径成分变化：研究人员对补体因子和相关自噬介质的表达水平进行研究，发现 NR-COVID-19 患者肺部的 C7 转录水平显著增加，但膜攻击复合物（MAC）其他成分（C5、C6 和 C8_b）的 mRNA 水平无明显差异。在自噬标记物方面，PPARγ 和 LC3a/b 的水平显著降低，这表明自噬反应在 NR-COVID-19 中受到抑制，可能导致疾病无法有效缓解、免疫病理增强和纤维化。
• NR-COVID-19 肺组织中过敏毒素受体的差异表达：研究人员检测了过敏毒素受体的表达，发现 NR-COVID-19 肺组织中 C3aR 的 mRNA 表达显著上调，C5aR1 的蛋白水平显著升高，而 C5aR2 的 mRNA 和蛋白水平无明显差异。此外，羧肽酶 M（CPM）的 mRNA 和蛋白水平在 NR-COVID-19 肺部均显著增加，这表明 C5aR1 水平与 CPM 产生呈正相关，可能在 C5a 的裂解和 C5aR1 信号的调节中发挥作用。
• 补体系统的膜结合调节因子在 NR-COVID-19 肺部差异表达：研究人员进一步评估了膜结合调节因子 CD46、CD55 和 CD59 的表达水平，发现它们在 NR-COVID-19 患者肺部的 mRNA 水平显著降低，但蛋白水平呈现不同模式，CD46 蛋白水平增加，CD55 蛋白水平降低，CD59 蛋白水平不变。这说明在严重 COVID-19 疾病中，由于细胞应激和炎症反应，mRNA 和蛋白水平之间缺乏强相关性，且膜结合调节因子的变化可能导致补体系统过度激活，进而造成细胞损伤和组织损伤。
• 补体系统的可溶性调节因子在 NR-COVID-19 肺部差异表达：研究人员对可溶性补体调节蛋白进行研究，发现负调节因子 FH 和 FI 的 mRNA 水平在 NR-COVID-19 患者肺部显著升高，而正调节因子 FB 和 FD 的表达也显著上调，同时参与稳定 C3 转化酶的 FP 表达则显著下调。这表明宿主通过调节这些可溶性因子来控制替代途径的激活，但替代途径仍处于异常激活状态。
• NR-COVID-19 患者肺部免疫细胞特异性补体调节蛋白 CR1 表达下调：研究人员检测了免疫细胞特异性补体调节蛋白的表达，发现 CR1 的表达在 NR-COVID-19 患者肺部显著下调，而 CPD 和 CR3 的表达未发生改变。CR1 表达的降低与受损细胞的凋亡清除延迟有关，这进一步影响了疾病的进展。

综合上述研究结果，研究人员得出结论：在 NR-COVID-19 患者的肺部，补体免疫因子存在显著失调。经典补体途径的 C1qA、C1qC 和 C1s 等因子持续激活，凝集素途径的 MASP2 表达增加，这些都与肺纤维化的进展相关。同时，补体因子 C3 的增加与组织损伤和纤维化有关，而 CR1 表达的降低可能会抑制体液和细胞介导的免疫反应。此外，自噬反应在 NR-COVID-19 中受到抑制，这与补体因子的异常表达相互作用，共同促进了疾病的发展。

在讨论部分，研究人员指出，虽然此前有针对 COVID-19 的相关治疗研究，但效果并不理想。而他们的研究首次全面阐述了 NR-COVID-19 肺部补体激活的情况及其与异常自噬反应的关联，这为治疗 NR-COVID-19 提供了新的方向。研究人员认为，恢复膜结合调节蛋白（如 CD55 和 CD59）和免疫特异性受体（如 CR1/CR3）的功能，增强受损细胞的吞噬清除能力，恢复自噬反应，可能对阻止 NR-COVID-19 肺部疾病的病理进展、避免肺移植具有重要意义。这一研究成果为未来治疗 NR-COVID-19 提供了潜在的治疗靶点，为抗击新冠 “后遗症” 带来了新的希望，有望推动相关药物和治疗方案的进一步研发 。