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为探究免疫联合疗法疗效，研究人员开展恩西利单抗单药或联合治疗研究，发现其安全性可控但抗肿瘤活性有限。
在癌症治疗的战场上，免疫检查点抑制剂的出现曾带来了新的希望之光。像 PD-(L) 1 抑制剂，在多种癌症治疗中展现出一定的临床活性，改写了部分癌症的治疗模式。然而，现实却很残酷，并非所有患者都能从中获益，一些患者在治疗一段时间后还会出现复发的情况。以结直肠癌（CRC）为例，它是全球第三大常见癌症，也是癌症死亡的第二大主因。免疫检查点抑制剂在错配修复缺陷（dMMR）/ 微卫星不稳定高（MSI-H）转移性结直肠癌的治疗中取得了一定效果，但在更为常见的微卫星稳定（MSS）结直肠癌（占 CRC 病例的 85 - 97%）治疗中，效果却十分有限。目前，MSS 转移性结直肠癌的标准治疗方案，无论是一线、二线的化疗，还是后续的靶向治疗，都无法满足患者的需求，很多患者对现有疗法无响应，长期获益少且短暂。这就如同在黑暗中摸索，急切需要新的治疗方案为患者带来曙光。
在这样的背景下，LAG-3 逐渐成为研究热点。它在结直肠癌肿瘤内免疫细胞上的表达上调，高表达与肿瘤分化差、分期晚等不良特征相关，而且 LAG-3 阳性结直肠癌患者生存时间更短。早期临床数据显示，LAG-3 和 PD-1 双抑制在晚期实体瘤治疗中展现出较好的抗肿瘤反应，这为癌症治疗带来了新的思路。基于此，来自美国、法国等多个研究机构的研究人员（J. Randolph Hecht、Jean-Marie Michot 等）开展了 CITRINO 研究。该研究成果发表在《BJC Reports》上，为癌症治疗领域提供了重要参考。
为了深入探究恩西利单抗（encelimab，TSR-033）的治疗潜力，研究人员采用了多种技术方法。在研究设计方面，进行了一项非随机、多中心、开放标签的 1 期剂量递增研究。研究分为两个阶段，剂量递增阶段确定恩西利单抗单药及联合 dostarlimab 的推荐 2 期剂量（RP2D） ，队列扩展阶段评估联合方案在特定结直肠癌患者中的疗效和安全性。在患者选择上，依据严格的纳入和排除标准筛选不同阶段、不同状况的患者。通过对患者进行药物干预，并全面评估安全性、疗效等指标，包括记录不良事件、依据 RECIST v1.1 标准评估肿瘤反应，同时采集血样和肿瘤样本进行药代动力学、药效学及生物标志物分析 。
研究结果如下：
- 患者招募与基线特征：在 2017 年 8 月 8 日至 2022 年 6 月 2 日期间，1A/B、1C、2A 和 2B 部分分别招募并治疗了 34、18、34 和 25 名患者。患者在性别、种族、年龄、体力状态等方面具有一定的分布特征，不同部分的患者在原发肿瘤部位、既往治疗线数等方面符合研究设计的队列要求。
- 剂量递增与安全性：研究中仅观察到 1 例剂量限制性毒性（DLT），为 2 级重症肌无力，发生在 1A 部分 80mg 恩西利单抗单药治疗的患者中，患者停药后 21 天内恢复。未达到恩西利单抗的最大耐受剂量，基于受体占有率数据，720mg 恩西利单抗被用于队列扩展部分。各部分多数患者都经历了至少 1 次治疗期间出现的不良事件（TEAE），常见的 TEAE 包括关节痛、疲劳、恶心等。治疗相关的 TEAE（TRAEs）也有发生，不同部分的 TRAEs 类型和严重程度有所差异，但总体安全性可控。
- 抗肿瘤活性：在研究的 1 期部分未观察到临床反应。2 期部分虽未出现完全缓解（CR），但 2A 部分有 1 例（3%）患者达到部分缓解（PR），2B 部分有 4 例（17%）患者达到 PR。达到 PR 的患者表现出持久的反应，2A 和 2B 部分的疾病控制率（DCR）分别为 9% 和 75%。探索性分析显示，临床反应与 LAG-3 或 PD-L1 生物标志物状态无明显关联。
- 药代动力学、免疫原性和受体占有率：恩西利单抗的血浆浓度在评估剂量范围内呈剂量比例增加，单药和联合 dostarlimab 的药代动力学特征相似。少数患者检测到治疗诱导的抗恩西利单抗抗体，但对药代动力学、安全性和疗效无明显影响。LAG-3 受体占有率在 1C 部分呈剂量比例增加，在 2A 和 2B 部分治疗期间总体增加且稳定。
研究结论和讨论部分指出，恩西利单抗无论是单药还是与 dostarlimab 联合，对于既往治疗过的晚期或转移性实体瘤患者，以及 PD-(L) 1 初治的晚期或转移性 MSS 结直肠癌患者，都具有可控的安全性。其药代动力学特征在不同剂量水平得到了很好的表征，且联合用药对其药代动力学、免疫原性和受体占有率参数无明显影响。然而，在 PD-(L) 1 初治的晚期或转移性 MSS 结直肠癌患者中，缺乏令人信服的临床活性证据。这表明需要进一步评估预测抗 LAG-3 疗法反应的生物标志物，并探索新的免疫疗法，以改善这一医疗需求高的患者群体的治疗结果。该研究为后续的癌症治疗研究指明了方向，虽然目前没有找到完美的解决方案，但为未来的探索提供了宝贵的经验和数据基础，激励着科研人员继续在癌症治疗领域不断前行，寻找更有效的治疗方法，为患者带来更多的希望。
