尿液代谢物模型：精准预测肺癌患者临终进程

为精准预测肺癌患者临终进程，研究人员分析尿液样本建模型，结果优于现有工具，意义重大。

　　在生命的尽头，准确预知死亡的临近，对患者、家属以及医疗团队来说，都有着至关重要的意义。它能让家人有更多时间陪伴，医疗团队可以合理安排资源，提供更贴心的关怀。然而，现实却不尽人意。目前，医生对患者临终的预测常常不够准确，有时直到患者生命的最后几个小时或几天才有所察觉，这就导致很多关怀和准备都为时已晚。特别是对于晚期癌症患者，全球癌症数据显示，2020 年新增癌症病例达 1930 万，死亡人数近 1000 万，其中肺癌死亡率最高，达 180 万。如何精准预测他们的临终时间，成为了医学领域亟待攻克的难题。

在此背景下，英国利物浦大学等多家机构的研究人员展开了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Communications Medicine》上，为这一难题的解决带来了新的希望。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：

• 样本采集：从 2016 年 6 月 1 日至 2020 年 3 月 31 日，在英国英格兰西北部的 8 个地点（医院和临终关怀机构），前瞻性地收集了肺癌患者的尿液样本。
• 代谢组学分析：运用液相色谱四极杆飞行时间质谱（LC-QTOF-MS）技术对尿液样本进行非靶向代谢组学研究，以此识别尿液中的代谢物。同时，使用火山图分析和方差分析（ANOVA）两种方法，找出在患者生命最后几周发生变化的代谢物。
• 模型构建与验证：通过 Cox 比例风险模型（Cox proportional hazards model）结合 lasso 惩罚项，开发出预测患者生命最后几天的模型，并在独立的验证队列中进行验证，部分样本还在不同实验室使用 Orbitrap 质谱仪进行了交叉实验室验证。
• 通路分析：利用 KEGG 通路分析，确定临终过程中受影响的生化通路。

研究结果如下：

• 临终前变化的代谢物：研究人员运用 ANOVA 和火山图分析，对训练队列（n=112）进行研究。ANOVA 分析识别出 93 种丰度发生变化的代谢物，其中 87 种（94%）在生命的最后一周与其他时间段相比，丰度差异显著。火山图分析则找出了 85 种在不同时间间隔（生命的最后 4 周、2 周、5 天和 3 天）内变化超过 2 倍的代谢物。最终，共确定了 125 种发生变化的代谢物，其中 53 种通过两种方法都能识别出来。
• 预测模型 - 训练队列：基于 Cox Lasso 回归方法，研究人员在训练队列中得出了一个多变量模型。该模型仅利用 7 种代谢物（5 种在临终前增加，2 种减少），就能预测患者在生命最后 30 天内每天的生存概率。通过将患者分为低、中、高风险组，绘制 Kaplan-Meier 生存曲线发现，模型的区分能力良好，在最后 30 天内每天的曲线下面积（AUC）值都很优秀，如第 5、10、20 和 30 天分别为 0.85、0.85、0.88 和 0.86 。
• 预测模型 - 验证队列：在独立的验证队列（n=49）中，研究人员对模型进行了验证。验证工作分别在原始的 LC-QTOF-MS 和不同实验室的 LC Orbitrap 上进行。结果显示，模型在验证队列中的表现依然出色，30 天模型在最后 30 天内每天的 AUC 值都很优异，如第 5、10、20 和 30 天分别为 0.86、0.83、0.90 和 0.86 。
• 通路分析：KEGG 通路分析表明，临终过程中涉及多个生化通路的变化，包括能量代谢、线粒体功能障碍、RNA 和蛋白质合成减少、肌肉损失或损伤、氧化应激等。

研究结论和讨论部分指出，该研究构建了一个基于尿液代谢物的客观模型，能够较为准确地预测肺癌患者生命最后 30 天内的临终进程，并且首次利用代谢组学方法揭示了临终过程中受影响的代谢通路。与现有预后工具相比，该模型的 AUC 值更高，且能在多个时间点进行准确预测。虽然研究存在样本量较小、部分代谢物结构未知、基于尿液测量存在局限性等不足，但考虑到癌症患者临终轨迹的相似性，该研究结果可能适用于其他类型的癌症。未来，研究人员将进一步探索开发低成本的商业即时诊断测试系统，有望为临床实践提供有力支持，显著改善临终患者的护理质量。