循环 miR-126-3p：膝骨关节炎的潜在新希望

为寻找膝骨关节炎（OA）生物标志物及治疗靶点，美国亨利福特健康等机构研究人员发现循环 miR-126-3p 或有此潜力。

　　在全球范围内，骨关节炎（Osteoarthritis，OA）就像一个隐藏在暗处的 “健康杀手”，悄无声息地给无数人带来疼痛和残疾的困扰。据估计，到 2050 年，全球 OA 患者可能高达 10 亿，而膝关节是最常 “中招” 的部位。目前，针对 OA 的治疗手段十分有限，既没有被认可的疾病修饰药物（Disease-Modifying Osteoarthritis Drugs，DMOADs），也缺乏有效的微创分子生物标志物用于早期检测和患者分层，这使得很多患者错过了最佳的预防和治疗时机，只能在病痛中苦苦煎熬。

为了打破这一困境，来自美国亨利福特健康（Henry Ford Health）、密歇根州立大学健康科学中心等多个机构的研究人员决心探索新的方向。他们将目光聚焦于微 RNA（microRNAs），这类小而强大的非编码 RNA 分子，不仅具备成为生物标志物的潜力，还可能成为治疗靶点，为攻克 OA 带来新希望。经过不懈努力，研究成果发表在《Nature Communications》上，为膝 OA 的诊疗开辟了新道路。

在这项研究中，研究人员使用了多种关键技术方法。首先，他们借助定制的微 RNA 测序分析流程，对已有的两个微 RNA 测序数据集进行二次分析。同时，利用亨利福特健康 OA 队列（HFH OA Cohort），获取大量的人体生物样本和临床数据。此外，通过实时聚合酶链反应（Real-time Polymerase Chain Reaction，RT-PCR）测量微 RNA 和基因的表达水平；构建手术小鼠模型，模拟膝 OA 进行体内实验；还开展内皮细胞成管实验，探究对血管生成的影响；运用组织学分析评估 OA 严重程度和微 RNA 定位等。这些技术相互配合，为研究的顺利开展提供了有力支持。

下面让我们来详细看看研究都取得了哪些成果：

1. 循环 miR-₁₂₆-3p 在膝 OA 中升高：研究人员重新分析了两个已有的微 RNA 测序数据集，通过严格的筛选标准，发现循环 miR-₁₂₆-3p 在膝 OA 患者与非 OA 个体中存在显著差异。在四个独立队列中进一步验证后，证实循环 miR-₁₂₆-3p 在膝 OA 患者血浆中明显升高，且不受年龄、性别和体重指数（BMI）的影响，与 Kellgren-Lawrence（KL）分级呈正相关。这一发现表明，循环 miR-₁₂₆-3p 很可能成为膝 OA 的潜在生物标志物。
2. 循环 miR-₁₂₆-3p 来源探究：研究人员对膝 OA 患者的多种组织进行检测，发现成熟的 miR-₁₂₆-3p 在软骨下骨、脂肪垫和滑膜中含量较高，在软骨中含量较低。进一步研究发现，脂肪垫中 miR-₁₂₆-3p 的转录和加工相关因子表达较高，且其分泌 miR-₁₂₆-3p 的能力最强，因此推测脂肪垫是循环 miR-₁₂₆-3p 的主要来源，而软骨下骨可能是其 “储存库”。这一发现揭示了循环 miR-₁₂₆-3p 的来源，为深入理解其作用机制提供了重要线索。
3. miR-₁₂₆-3p 改善膝 OA 症状：在手术小鼠模型中，研究人员发现患膝 OA 的小鼠血浆中 miR-₁₂₆-3p 水平升高。通过给小鼠注射 miR-₁₂₆-3p 模拟物（mimic）或抑制剂，结果显示，miR-₁₂₆-3p 模拟物治疗可降低软骨损伤和滑膜炎评分，减轻软骨损伤和滑膜炎症状。无论是通过静脉注射还是关节内注射，都能取得类似的效果。这表明 miR-₁₂₆-3p 在体内能够改善膝 OA 的症状，具有潜在的治疗价值。
4. miR-₁₂₆-3p 的抗血管生成作用：已知 miR-₁₂₆-3p 在血管系统中与血管生成密切相关。研究人员在膝 OA 的背景下进行探究，发现 miR-₁₂₆-3p 模拟物可降低多个与血管生成相关基因的表达。体内实验中，miR-₁₂₆-3p 模拟物减少了小鼠滑膜和软骨下骨中内皮细胞标记物 CD31 的染色；体外实验中，转染 miR-₁₂₆-3p 模拟物的内皮细胞形成 3D 管结构的能力下降。此外，miR-₁₂₆-3p 模拟物还减少了与血管生成相关的指标。这一系列实验表明，miR-₁₂₆-3p 在膝 OA 中具有抗血管生成的作用。
5. miR-₁₂₆-3p 对 OA 相关过程的影响：由于血管生成与膝 OA 的多种病理过程相关，研究人员进一步研究发现，miR-₁₂₆-3p 模拟物处理后，软骨下骨中与骨形成相关的基因表达减少，脂肪垫中与脂肪生成相关的基因表达降低，滑膜中与炎症相关的基因表达也有所下降。这说明 miR-₁₂₆-3p 可能通过减少血管生成，间接抑制骨生成、脂肪生成和滑膜炎，从而减轻膝 OA 的病情。

综合上述研究结果，研究人员发现循环 miR-₁₂₆-3p 在放射学确诊的 KL≥2 的膝 OA 患者中显著升高，且其水平变化与膝 OA 疾病进程密切相关。通过实验证实，脂肪垫是循环 miR-₁₂₆-3p 的重要来源。在体内，miR-₁₂₆-3p 模拟物能够有效减轻软骨损伤和滑膜炎症状，改善膝 OA 病情。机制研究表明，miR-₁₂₆-3p 主要通过抑制血管生成发挥作用，同时对骨生成、脂肪生成和滑膜炎等相关病理过程产生间接影响。

这项研究意义重大，不仅为膝 OA 提供了一种潜在的微创生物标志物，有助于早期检测和患者分层，为临床试验招募提供更精准的依据；还揭示了 miR-₁₂₆-3p 在膝 OA 中的保护作用及机制，为开发针对膝 OA 的新型治疗策略，如基于 miR-₁₂₆-3p 的靶向治疗，提供了理论基础和实验依据。不过，目前研究仍存在一些局限性，比如测序数据样本量较小影响统计显著性，还需要进一步评估 miR-₁₂₆-3p 的诊断准确性等。但总体而言，该研究为膝 OA 的诊疗带来了新的曙光，有望推动相关领域的进一步发展。