基于狨猴模型的时空RNA分析揭示多发性硬化症病灶的关键动态及潜在治疗靶点

为探究多发性硬化症（MS）病灶的细胞和分子动态，研究人员利用狨猴实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型开展研究，确定了 5 种病灶微环境，发现 SERPINE1+星形胶质细胞在病灶起始中的关键作用，为 MS 研究提供重要参考。

　　

多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）是一种免疫介导的疾病，其特征为大脑出现进行性脱髓鞘病变，进而引发严重的致残症状。为了描绘与临床相关的 MS 灵长类动物模型（实验性自身免疫性脑脊髓炎狨猴模型）中脱髓鞘的时空动态，Lin 等人进行了纵向磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）引导下的 RNA 分析。通过将 MRI 检测到的病灶与空间转录变化相关联，研究人员识别出病灶周围的基因表达微环境，这使得他们能够提出针对 MS 的治疗靶点和潜在治疗方法。

MS 是一种复杂的疾病，表现为局灶性炎症、中枢神经系统髓鞘丢失以及最终的神经退行性变。其确切病因尚不清楚，但涉及不适当的免疫反应以及随后髓鞘修复的失败。虽然 MS 疗法在控制外周炎症方面已取得一定成效，但了解病灶早期进展过程中的细胞动态，对于开发能够促进及时髓鞘再生和修复的治疗方法至关重要。

目前对 MS 病理的理解大多来自于死后人体组织研究或罕见的脑活检，这些研究往往只能捕捉到疾病某一阶段，且多为晚期的情况。为了克服这一局限性，研究人员使用了一种临床相关的模型 —— 患有实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimental Autoimmune Encephalomyelitis，EAE）的普通狨猴（Callithrix jacchus），来研究类似 MS 的病灶。该模型能够很好地模拟 MS 病灶的发展和演变，为临床研究提供有价值的见解。虽然结构 MRI 是一种无创且有效的监测病灶变化的方法，但它缺乏揭示病灶内细胞和分子多样性所需的特异性。因此，研究人员整合了纵向 MRI、组织病理学、空间转录组学和单核 RNA 分析，以研究参与病灶发展和消退的信号通路。

研究发现了 5 种微环境（Microenvironment，ME）组，它们与神经功能、免疫和神经胶质反应、组织破坏与修复以及脑边界调节网络相关，这些微环境在病灶演变过程中逐渐形成。在可见的脱髓鞘发生之前，星形胶质细胞和室管膜细胞的分泌信号标记了血管周围和脑室周围区域，这些区域后来成为脱髓鞘的热点区域。研究还确定了一种 MRI 生物标志物，即质子密度加权信号与 T₁弛豫时间的比值，该比值对髓鞘破坏前的细胞增多阶段较为敏感。在病灶发生时，研究人员观察到细胞连接发生了全局性变化，尤其是在细胞外基质介导的信号传导方面。早期反应包括小胶质细胞和少突胶质前体细胞（Oligodendrocyte Precursor Cells，OPC）的增殖和分化。随着病灶的发展，病灶中心的 EAE 相关神经胶质细胞被单核细胞衍生物取代，而陈旧病灶中则持续存在淋巴细胞。在脱髓鞘的同时，早在病灶形成 10 天后，修复性信号模块就出现在病灶边缘。此外，研究人员还注意到，在脑边界处，与衰老相关分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype，SASP）相关的基因过度表达，并且在病灶边缘形成了同心胶质屏障。基于此，研究人员进行了扰动分析，以深入了解 EAE 相关的变化，并确定保护组织和促进修复的潜在治疗方法。

研究确定了 SERPINE1⁺星形胶质细胞亚型，它在血管周围和脑室周围区域充当分泌枢纽，是狨猴 EAE 和 MS 病灶起始的重要因素。这项研究提供了一个时空分辨的分子图谱，为 MS 研究提供了重要资源，并有助于指导治疗干预候选药物的筛选。