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为解决疟疾防治难题，研究人员探究抗 AMA1 人源单克隆抗体（hmAbs），发现其可中和疟原虫，助力疫苗设计。
疟疾，这个由疟原虫引发、蚊子传播的 “健康杀手”，时刻威胁着全球近一半人口的生命安全，尤其是五岁以下的儿童，更是它的 “重点攻击对象”。其中，恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）最为致命，在撒哈拉以南非洲地区，几乎所有与疟疾相关的死亡都由它造成，全球范围内也有很大比例的疟疾死亡病例归咎于它。
当前，疟疾的防控主要依靠防蚊措施和药物治疗，但疟原虫对药物的耐药性以及蚊子对杀虫剂的抗性问题日益严重，这就像给疟疾防控之路设置了重重障碍。在这种情况下，开发基于免疫的干预手段，如预防性单克隆抗体（mAbs）和高效疫苗，成为了对抗疟疾的关键。
美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）多个实验室的研究人员，为了攻克疟疾防治难题，针对恶性疟原虫顶端膜抗原 1（AMA1）展开了深入研究。AMA1 在疟原虫入侵红细胞的过程中起着关键作用，是疟疾疫苗和治疗性抗体的重要靶点。研究人员从疟疾流行地区的人群中分离出了一组针对 AMA1 的人源单克隆抗体（hmAbs），并对它们的结合亲和力、中和寄生虫的能力以及结构 - 功能关系进行了多方面分析。
此次研究用到的主要关键技术方法包括：从马里农村社区的观察性队列研究参与者中采集外周血单个核细胞（PBMCs），分离出单 IgG+记忆 B 细胞并进行 BCR 测序；通过 ELISA、生物层干涉技术（BLI）等方法检测 hmAbs 与 AMA1 的结合能力和动力学；利用晶体学技术解析 hmAbs 与 AMA1 结合的晶体结构；采用标准化生长抑制试验（GIA）评估 hmAbs 对疟原虫生长的中和能力。
研究结果如下：
- AMA1 特异性 hmAbs 的多样性：从自然暴露个体中分离出的 AMA1 特异性 hmAbs 具有多样的可变基因使用情况和不同的亲和力。通过对 34 个配对的 B 细胞受体重链和轻链序列分析，发现 9 个未表达，7 个不结合抗原，14 个特异性针对裂殖子表面蛋白 1 - 42（MSP1 - 42），4 个特异性针对 AMA1。对这 4 个 AMA1 特异性 hmAbs（75B10、75C8、75F5 和 42B10）的研究发现，它们与 AMA1 的结合亲和力不同，75B10 对 AMA1 构建体表现出最高亲和力。
- hmAbs 有效中和寄生虫生长：在标准化生长抑制试验（GIA）中，hmAbs 75B10 和 75C8 在浓度为 1.0 mg/mL 时，对恶性疟原虫 3D7 的生长抑制率超过 87%，而具有强亲和力的 42B10 和弱亲和力的 75F5 在相同浓度下未显示出抑制作用。这表明 42B10 与 75B10、75C8 可能结合 AMA1 上不同的表位。
- hmAbs 识别不同表位：通过 BLI 进行的表位分型实验表明，75B10、75C8 和 42B10 不相互竞争，说明它们识别 AMA1 上不同的表位；75C8 和 75F5 强烈竞争，意味着它们的表位可能重叠或相邻。
- 中和性 hmAbs 识别的表位位置：通过解析 75B10 和 75C8 与 AMA1 DI - DII 结合的晶体结构发现，它们识别的表位位于 AMA1 的 I 和 II 结构域，且与之前报道的其他抗体识别的表位不同，位于 DII 环和 RON2L 结合位点之外，揭示了 AMA1 上新的中和表面。
- 中和性 hmAbs 对 AMA1 多态性的结合能力：分析发现 75B10 和 75C8 识别的表位内存在多态性，但大多数多态性对它们与 AMA1 的结合亲和力影响较小，表明这两种 hmAbs 具有广泛的结合能力，能有效结合多种 AMA1 多态性变体。
- 75B10 的菌株超越中和能力：在对 4 种恶性疟原虫菌株（3D7、Dd2、HB3 和 FVO）的研究中，75B10 对这些菌株均有强效的中和作用，展现出菌株超越中和能力；75C8 对 3D7 有中和作用，但对其他菌株的效力较低。
- 75B10 和 75C8 的协同作用：由于 75B10 和 75C8 识别相邻表位，研究人员评估了它们的组合效果。结果显示，两者组合对恶性疟原虫 3D7 和 FVO 菌株具有显著的协同中和作用，可能是通过可变轻链和重链之间的侧向异型相互作用实现的。
- 疫苗诱导的抗体与 hmAbs 的关系：研究发现，接种模拟 AMA1 - RON2L 复合物的单组分 SBD1 疫苗可诱导产生与 75B10 和 75C8 竞争结合的抗体，这表明 SBD1 疫苗产生的免疫反应与自然获得性免疫类似。
研究结论和讨论部分指出，75B10 和 75C8 通过不同的中和机制与 AMA1 结合并中和疟原虫，75B10 具有强大的菌株超越中和活性，且不依赖于阻断 RON2L 与 AMA1 的结合，这揭示了一种新的保护机制；75C8 则通过保留 DII 环的闭合形式来抑制 RON2L 结合。两者组合的协同作用为疟疾防治提供了新的思路。此外，SBD1 疫苗诱导的抗体与这两种 hmAbs 的关系，有助于指导未来疟疾疫苗的设计。这些发现对于推进下一代疟疾疫苗和预防性抗体的开发具有重要意义，有望为全球疟疾防治带来新的突破。
