揭秘雌性大鼠可卡因成瘾奥秘：催产素与孕酮的奇妙 “联动”

研究人员探究催产素（OXT）对雌雄大鼠可卡因需求的影响，发现其与孕酮相互作用，或为 SUDs 治疗带来新方向。

　　在物质使用障碍（SUDs）的研究领域，性别差异一直是一个备受关注却又充满谜团的话题。大量研究表明，女性在 SUDs 方面的表现与男性大不相同。从行为上看，女性从偶尔吸毒到成瘾的进程更快，想要戒掉毒品也更加困难，保持戒断的时间也较短。在动物实验中，雌性大鼠也展现出了类似的特性，比如对可卡因的行为敏感性更强，更快地学会自我给药，并且在复发模型中，表现出更强烈的觅药行为。

然而，目前对于这些性别差异背后的机制，以及如何根据这些差异开发更有效的治疗方法，还知之甚少。为了解开这些谜团，来自罗格斯大学（Rutgers University）的研究人员展开了一项深入的研究。该研究成果发表在《Addiction Neuroscience》上，为我们理解 SUDs 的性别差异和潜在治疗方法提供了新的视角。

在这项研究中，研究人员运用了多种技术方法。首先，通过动物实验，选用雌性（225 - 300g，n = 23）和雄性（325 - 350g，n = 7）Sprague - Dawley 大鼠进行实验。为了准确判断大鼠的生理周期，研究人员每日通过阴道细胞学记录大鼠的动情周期阶段。实验前，给大鼠进行颈静脉导管植入手术，部分大鼠还接受了卵巢切除术（OVX），并在后续进行激素替代治疗。同时，研究人员使用行为经济学（BE）范式，让大鼠在不同价格条件下进行可卡因自我给药实验，以此来量化需求弹性（α，代表反向动机）和自由消费（Q₀）。此外，还运用免疫组化技术，对大鼠脑内的相关神经元进行检测分析。

下面来看看具体的研究结果。

1. Fos 激活的区域特异性：研究人员先训练雌性大鼠自我给药可卡因，然后进行 BE 训练。稳定后，在大鼠处于动情前期或动情后期进行最终 BE 测试，并在最大努力点（P_Max）90 分钟后处死大鼠。研究发现，动情前期的大鼠对可卡因的 α 值更高（即动机更低）。通过免疫组化检测发现，动情后期的大鼠在室旁核（PVN）的吻侧（PVN_R）和中间（PVN_M）区域，Fos 阳性的催产素（OXT）神经元比例显著低于动情前期，而在 PVN 的尾侧（PVN_C）和视上核（SON）区域则无明显差异。进一步分析发现，PVN_R区域 Fos 阳性的 OXT 神经元数量与 α 值以及血清孕酮水平存在显著相关性。
2. OXT 对雌雄大鼠的不同影响：研究人员探究了 OXT 降低可卡因需求的治疗潜力。之前研究发现高剂量 OXT（1.0mg/kg，IP）可降低雄性大鼠对可卡因的动机，而此次研究发现，低剂量 OXT（0.1 和 0.3mg/kg）就能增加雌性大鼠的 α 值（降低动机），但对雄性大鼠无效。此外，OXT 剂量和动情周期阶段对 Q₀存在交互作用，0.1mg/kg 的 OXT 在动情前期可增加雌性大鼠的 Q₀。在对大鼠进行蔗糖自我给药测试时发现，动情周期阶段会影响雌性大鼠对蔗糖的自我给药量，动情后期的大鼠摄入更多蔗糖，但 OXT 在两个周期阶段对蔗糖自我给药均无影响。
3. OXT 改善可卡因的内分泌干扰效应：可卡因会显著影响雌性大鼠的激素水平和动情周期。研究人员在大鼠进行 8 周可卡因 BE 测试后，给予 OXT（0.1 或 0.3mg ip）治疗并观察其对动情周期的影响。结果发现，OXT 治疗可使动情周期不同阶段的数量增加至接近可卡因处理前的水平，且能选择性地恢复动情前期阶段。
4. 孕酮的作用与 OXT 受体的关系：研究人员之前发现孕酮（P₄）可降低对可卡因的需求，此次研究使用 OXT 受体拮抗剂阿托西班（1.0mg/kg，IP）在卵巢切除大鼠中进行实验。结果证实，P₄可增加卵巢切除大鼠的 α 值，而阿托西班会部分减弱这种作用。同时，P₄可增加卵巢切除雌性大鼠的 Q₀，阿托西班也会减弱这种增加效果，且阿托西班单独使用时对 α 值和 Q₀均无影响。

综合上述研究结果，研究人员得出结论：雌性大鼠对可卡因的动机高于雄性大鼠，且这种差异与激素有关。OXT 作为一种潜在的治疗可卡因使用障碍的药物，对降低雌性大鼠的需求可能比雄性大鼠更有效。此外，P₄降低可卡因需求的部分作用可能是通过与神经 OXT 的产生和 / 或信号传导相互作用实现的。

然而，目前的研究也存在一些局限性。虽然研究表明 P₄对 OXT 神经元活动存在调节作用，但还需要更多研究来进一步明确其具体机制，比如在卵巢切除雌性大鼠中研究 P₄对 Fos 表达的影响，以及了解在无可卡因情况下 P₄、E₂和 OXT 之间的相互作用。同时，OXT 受体拮抗剂阿托西班在完整、有激素活性的大鼠中的作用还需进一步研究，特别是在动情前期。此外，中枢和外周激素信号之间的复杂相互作用，以及 P₄和 OXT 之间作用的方向性，都需要更多的研究来深入探讨。

尽管如此，这项研究仍然具有重要意义。它揭示了 OXT 和 P₄在雌性大鼠可卡因成瘾过程中的相互作用，为开发针对女性 SUDs 的治疗方法提供了新的理论依据。未来的研究可以基于这些发现，进一步探索如何根据女性的激素状态制定个性化的治疗方案，有望为解决女性 SUDs 问题带来新的突破。