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为解决新冠病情严重程度预测难题，研究人员开展相关研究，发现 215 个相关基因及 5 个关键生物标志物，意义重大。
《新冠研究新突破：发现 5 大关键生物标志物助力病情预测》
自 2019 年 12 月以来，新冠病毒（SARS-CoV-2）引发的 COVID-19 疫情在全球肆虐，给人类健康带来了巨大威胁。世界卫生组织数据显示，疫情期间病例和死亡人数不断攀升。SARS-CoV-2 属于 β 冠状病毒属，感染人体后，免疫系统会释放干扰素（IFNs）等物质对抗感染。然而，新冠症状多样，从轻微到严重不等，且与多种疾病症状相似，这给诊断和治疗带来了极大挑战。同时，部分患者会出现过度免疫反应，如细胞因子风暴，导致病情加重。而且，现有研究中关于新冠病情严重程度的生物标志物尚需进一步验证，样本量等因素也影响着研究结果的可靠性。在此背景下，为了更深入了解新冠病毒感染机制，找到可靠的病情预测生物标志物，来自相关机构的研究人员开展了此项研究，研究成果发表在《Advances in Biomarker Sciences and Technology》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，从基因表达综合数据库（GEO）获取 126 个样本（100 个感染样本和 26 个健康对照），利用自动化可重现模块化工作流程（ARMOR）对 RNA 测序（RNAseq）数据进行预处理和分析，包括质量控制、序列修剪、比对和定量等步骤。接着，运用条件生成对抗网络（cGAN）和条件瓦瑟斯坦生成对抗网络（cWGAN-GP）进行数据增强，以解决样本量不足的问题。之后，通过随机森林递归特征消除交叉验证（RFECV）方法筛选与病情严重程度相关的基因，并利用基因本体论（GO）富集分析探究这些基因参与的生物过程。
研究结果如下：
- 数据预处理：经过一系列处理，共得到 19,994 个蛋白编码基因，差异表达分析筛选出 916 个差异表达基因（DEGs），其中 503 个上调，413 个下调。主成分分析（PCA）表明数据的变异主要由生物学因素引起，无明显批次效应。
- 数据增强：在数据增强前，先对原始数据集进行探索和预处理，包括数据缩放和降维等操作。确定 cGAN 和 cWGAN-GP 模型的架构和超参数后进行训练，生成合成数据。经评估，合成数据在统计特性和机器学习模型准确性上表现良好，数据增强后模型准确率显著提高，cGAN 增强数据集准确率达 94.58%，cWGAN-GP 增强数据集准确率达 95.21%。
- 特征选择和模型评估：从 cGAN 和 cWGAN-GP 增强的数据集中分别筛选出 56 个和 815 个最优特征，其中有 56 个重叠特征。结合文献验证，最终确定 215 个重叠特征为生物标志物，包含 112 个上调基因和 103 个下调基因。使用随机森林（RF）模型对这些特征进行评估，发现使用 215 个重叠特征的模型准确率更高，cGAN 增强数据集上可达 95.31%。
- 基因本体论功能富集分析：GO 富集分析显示，SARS-CoV2 病情严重程度与中性粒细胞脱颗粒、中性粒细胞激活参与免疫反应等生物过程的失调有关。这表明在新冠感染过程中，免疫系统的这些环节出现异常，可能导致病情加重。
- 顶级生物标志物和临床效用评估：考虑到临床实施的可行性，研究人员从 cGAN 增强的数据集中选取 5 个最重要的基因（CCDC65、ZNF239、OTUD7A、CEP126 和 TCTN2）作为生物标志物进行评估。基于这 5 个基因的随机森林模型在区分轻症和重症患者方面表现出色，准确率达 0.94，曲线下面积（AUC）为 0.98。
研究结论和讨论部分指出，本研究通过先进的数据增强技术和机器学习模型，确定了 215 个与新冠病情严重程度相关的基因，并筛选出 5 个关键生物标志物。这些生物标志物在新冠病毒感染机制中发挥重要作用，如参与纤毛组装、免疫调节和炎症反应等过程。它们不仅有助于深入理解新冠病毒感染机制，还具有重要的临床意义，可用于疾病严重程度的诊断、预测和指导个性化治疗。然而，研究也存在一定局限性，如仅关注蛋白编码基因，未来研究可纳入非编码 RNA 等调控元件，进一步深入探究新冠病情严重程度的分子机制。
总体而言，这项研究为新冠病毒研究和临床治疗提供了重要依据，有望推动新冠疫情的防控和治疗取得新的进展，也为转录组学和机器学习在传染病研究中的应用提供了有益参考。
