TOMM40‘650基因多态性与衰老及阿尔茨海默病的深度关联研究

为探究 TOMM40‘650与衰老及阿尔茨海默病（AD）关系，研究发现其 G 等位基因影响脑结构和血浆标志物。

　　在神奇的生命科学领域，衰老和与之紧密相关的阿尔茨海默病（AD）一直是科学界重点关注的难题。众多研究表明，基因在衰老的生物学机制中发挥着复杂且关键的作用。其中，位于 19 号染色体上包含 TOMM40（线粒体膜转位酶 40，参与线粒体相关功能）、APOE（载脂蛋白 E，与脂质运输等相关）和 APOC1 的基因位点，被视为人类长寿的关键枢纽。TOMM40 与 APOE 关系密切，二者的序列变异都和认知衰老、长寿、衰老相关的脑结构与功能生物标志物等存在联系，TOMM40 甚至可能在 “线粒体级联假说” 中贡献遗传因素。

此前研究发现，TOMM40^‘650单核苷酸多态性（SNP）与健康衰老、长寿紧密相关，其 A 等位基因有助于延长寿命，而 G 等位基因却和一些不良特征有关，比如加速衰老、增加 AD 风险等。然而，TOMM40^‘650与神经退行性变以及 AD 典型血浆生物标志物之间的关系却并不明确。为了填补这一空白，来自美国堪萨斯大学阿尔茨海默病研究中心（KU ADRC）的研究人员开展了一项深入研究，相关成果发表在《Aging Brain》杂志上。

研究人员为了探究 TOMM40^‘650与衰老相关的奥秘，运用了多种关键技术方法。首先是样本队列研究，他们从 KU ADRC 的临床队列中精心挑选出 113 名参与者，这些参与者涵盖了认知功能正常和认知受损的个体，并且都接受了脑部成像和 TOMM40^‘650基因分型检测。接着是基因分型技术，通过特定的方法对 APOE 和 TOMM40^‘650进行基因分型。还有血浆标志物检测，利用 Simoa HD-X 技术测量血浆中神经丝轻链蛋白（NfL，神经元损伤的标志物）、磷酸化 tau 蛋白（P-tau¹⁸¹ ）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP，在脑衰老中起作用）、淀粉样蛋白（Aβ⁴²和 Aβ⁴⁰）等标志物的含量。最后是结构脑成像技术，使用磁共振成像（MRI）获取高分辨率 T1 加权图像，并借助计算解剖工具箱 12（CAT12）和统计参数映射软件 12（SPM12）进行分析。

下面来看看具体的研究结果：

• 人口统计学和血浆标志物：基因型组在年龄、教育程度、性别等方面没有显著差异，但 G 等位基因携带者的家族痴呆史阳性比例更高，APOE ε4 携带者比例也更大。G 等位基因与 GFAP、P-tau¹⁸¹和 NfL 显著相关，并且与年龄存在交互作用，但与 Aβ⁴²/Aβ⁴⁰比值没有明显关联。
• TOMM40^‘650基因型组之间的体素和基于表面的形态测量：在体素分析中，G 等位基因携带者的内侧颞叶复合体、下顶叶皮层等多个脑区灰质体积显著减少；在仅分析 APOE ε4 阴性个体时，G 等位基因携带者也有多个脑区灰质体积降低。在表面分析中，APOE ε4 阴性的 G 等位基因携带者的右颞上回等脑区沟回深度增加，左顶下小叶等脑区的脑回指数减小，但在皮质厚度和分形维数分析中没有显著差异。
• TOMM40^‘650脑容量的相互作用：G 等位基因携带者的状态与年龄在右中颞回和右嗅皮层的体积上存在显著交互作用；与性别在左杏仁核、右中颞回等脑区体积上有显著交互作用，并且在右中颞回和左直回存在显著的年龄、性别和 G 等位基因携带者状态的三方交互作用。

综合研究结论和讨论部分，这项研究意义重大。研究首次运用全面的形态分析技术，揭示了 TOMM40^‘650 G 等位基因对 AD 相关脑表型的不同程度影响。发现 TOMM40^‘650 G 等位基因与脑沟回深度减小、脑回指数增加和灰质减少有关，并且 NfL、P-tau¹⁸¹和 GFAP 在 G 等位基因携带者中与年龄的关联更紧密，表明 TOMM40^‘650可能与颞叶 - 边缘系统的早期脑结构变化有关。这些发现为理解遗传因素如何影响大脑结构和功能，尤其是在衰老和 AD 方面，提供了重要依据，进一步揭示了遗传因素对大脑完整性影响的复杂性，强调了年龄、性别和其他遗传风险因素在其中的作用 。同时，研究也存在一定局限性，如研究设计的横断面性质以及样本的种族局限性等，为后续研究指明了方向。