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为解决肺腺癌研究难题，研究人员构建免疫原性原位肺腺癌小鼠模型，成果对研究意义重大。
肺癌是癌症相关死亡的首要原因，其中肺腺癌（lung adenocarcinoma）最为常见。尽管如此，由于难以重现疾病进展和预测治疗的临床益处，人们对肺腺癌及其转移的了解十分有限。目前的肺癌小鼠模型存在诸多问题，例如基因工程小鼠（Genetically Engineered Mouse，GEM）模型癌症起始潜伏期长、转移呈散发性，而通过鼻或气管递送 cre 病毒的条件性 GEM 模型可能会造成与患者体内差异较大的肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME），影响免疫反应，难以追踪疾病进展。因此，开发能更好反映临床肺癌进展和治疗反应的小鼠模型迫在眉睫。
为了攻克这些难题，来自迈阿密退伍军人事务医疗系统、南佛罗里达退伍军人事务研究与教育基金会、迈阿密大学等多个机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为肺腺癌的研究带来了新的曙光。
研究人员采用的主要关键技术方法包括：一是构建特定的基因工程小鼠模型，使用由 Sheen 等人开发的条件性 GEM，即 KrasG12D+/-/p53fl/fl/myristoylated-p110a-ROSA-gfp 小鼠；二是通过原位注射特定病毒，将 Ad5SPC cre 病毒和 Ad5CC10 cre 病毒直接注射到小鼠左肺，诱导肿瘤发生；三是利用系列微计算机断层扫描（μCT）技术，对小鼠胸部进行扫描，定量三维肿瘤体积；四是进行免疫分析，通过流式细胞术检测小鼠免疫细胞群体，评估免疫微环境。
研究结果如下：
- 癌症起始和术中并发症：构建了 S.KPP 和 C.KPP 两种诱导性肺癌自发转移模型，术后存活率超 98%。S6.KPP 和 C5.KPP 的肺癌起始成功率分别为 80% 和 90%，不完全病毒递送或大的气胸会显著降低癌症起始率。
- 组织学分析：通过苏木精 - 伊红（H&E）染色和免疫组化分析，S.KPP 和 C.KPP 模型的肿瘤在 TTF - 1、Napsin A 和 PD - L1 表达上与正常对照组有显著差异，表明模型产生的肿瘤为非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC），且具有免疫逃逸特性。
- Cre 特异性癌症进展和转移：不同浓度的 Ad5SPC 和 Ad5CC10 cre 病毒会导致小鼠不同的生存时间和转移率。两种病毒浓度均与生存时间呈负相关，且在所有浓度下，同侧转移几乎发生在所有小鼠中，最常见的转移部位还有纵隔淋巴结。
- 癌症进展反映临床分类指南：S6.KPP 队列能够展示国际肺癌研究协会（IASLC）TNM 分类系统中的各个阶段，通过纵向 uCT 扫描可清晰观察到肿瘤从无到有、进展和转移的过程。
- 小鼠和人类的免疫谱显示相似的肺癌行为：对小鼠进行流式细胞术分析，发现晚期癌症小鼠的调节性 T 细胞（Tregs）和多形核髓源抑制细胞（P-MDSCs）水平显著升高，CD8+ T 细胞和 M1 巨噬细胞数量减少，与临床观察相似。
- 肿瘤对顺铂和免疫治疗的进展速率可能取决于初始大小：对不同初始肿瘤大小的小鼠进行免疫治疗和顺铂治疗，发现 S.KPP 模型中小肿瘤对两种治疗均有初始反应，而中、大肿瘤体积的治疗效果不佳或会促进肿瘤进展。
研究结论和讨论部分指出，该研究构建的条件性小鼠肺腺癌模型具有重要意义。通过直接原位注射 Ad5Cre 病毒到 GEM 中，该模型肿瘤起始率一致，术后并发症少，肿瘤和转移可通过临床标记物验证，且免疫谱与临床患者相似，肿瘤对治疗有初步反应。与以往小鼠模型相比，该模型能更好地模拟临床肺癌的转移和进展过程，有助于更准确地研究疾病机制和评估治疗效果。然而，该模型也存在一些局限性，如原位注射和监测肿瘤的技术要求高、成本高。未来研究人员计划进一步评估肿瘤进展中的异质性，开发手术减瘤、放化疗方案，以及更高效的检测远处胸外转移的方法，并建立与 IASLC/WHO TNM 肺癌分期相匹配的小鼠分类系统，以增强模型的临床相关性。这项研究为肺腺癌的基础研究向临床试验的转化提供了重要的参考，有望推动肺癌治疗领域的发展。
