基因疗法阿替达西基因自体细胞（arsa-cel）为异染性脑白质营养不良（MLD）带来长期转机：改写疾病命运的关键突破

《The New England Journal of Medicine》：Long-Term Effects of Atidarsagene Autotemcel for Metachromatic Leukodystrophy

异染性脑白质营养不良（MLD）由芳基硫酸酯酶 A（ARSA）缺乏引起。研究人员开展阿替达西基因自体细胞（arsa-cel）治疗 MLD 的研究。结果显示，该药显著降低特定患者严重运动障碍或死亡风险。这为 MLD 治疗带来新希望。

　　异染性脑白质营养不良（Metachromatic leukodystrophy，MLD）是一种极为罕见且严重的溶酶体贮积症，由芳基硫酸酯酶 A（arylsulfatase A，ARSA）缺乏所致。在两项前瞻性开放标签临床研究及扩大可及性项目中，研究人员使用基于造血干细胞的基因疗法阿替达西基因自体细胞（atidarsagene autotemcel，arsa-cel）对 MLD 患者进行治疗，并将其结果与未治疗患者（自然病史队列）进行对比。主要终点是无严重运动障碍生存期（从出生到首次出现运动能力丧失、无法独坐或因任何原因死亡的时间）。

研究共纳入 39 名接受治疗的患者和 49 名未接受治疗的患者，中位随访时间为 6.76 年（范围 0.64 - 12.19 年）。在症状前晚婴型 MLD 患者、症状前早青少年型 MLD 患者和早期症状性早青少年型 MLD 患者中，arsa-cel 治疗组严重运动障碍或死亡风险显著低于未治疗组（症状前晚婴型 MLD：P<0.001；症状前早青少年型 MLD：P = 0.04；早期症状性早青少年型 MLD：P<0.001 ）。在 6 岁时，未治疗的晚婴型 MLD 患者中无严重运动障碍存活的估计百分比为 0%（95% 置信区间 [CI]，无法评估），而接受治疗的症状前晚婴型 MLD 患者这一比例为 100%（95% CI，100 - 100）。在 10 岁时，未治疗的早青少年型 MLD 患者中无严重运动障碍存活的估计百分比为 11.2%（95% CI，0.9 - 36.4），而接受治疗的症状前和早期症状性早青少年型 MLD 患者这一比例分别为 87.5%（95% CI，38.7 - 98.1）和 80.0%（95% CI，40.9 - 94.6）。研究未发现插入性致癌的证据。最常见的 3 级及以上不良事件是发热性中性粒细胞减少症。39 名患者中有 6 名（15%）短暂检测到抗 ARSA 抗体。研究期间有 3 例死亡，研究人员认为均与 arsa-cel 无关。

研究表明，在症状前晚婴型或早青少年型 MLD 患者以及早期症状性早青少年型 MLD 患者中，接受 arsa-cel 治疗的患者严重运动障碍或死亡风险显著低于未接受治疗的自然病史队列患者。（由 Orchard Therapeutics 等资助；临床试验注册号：NCT01560182和NCT03392987 ）