靶向USP14的小分子抑制剂AKOS通过调控MEF2D/ITGB4通路抑制结直肠癌恶性进展

《Acta Pharmacologica Sinica》：Identification of AKOS, a Chikungunya virus inhibitor, as a USP14 inhibitor for colorectal cancer treatment

来自国内的研究人员针对结直肠癌(CRC)治疗难题，通过体外泛素-AMC水解实验筛选670种共价化合物，发现基孔肯雅病毒抑制剂AKOS可作为新型泛素特异性蛋白酶14(USP14)抑制剂（IC50=0.98 μM）。该化合物通过共价修饰活性位点半胱氨酸(Cys114)，破坏MEF2D-ECM信号轴，在体外抑制SW620/HCT116细胞增殖（IC50分别为9.88/16.57 μM），动物实验证实30 mg/kg剂量可显著抑制肿瘤生长，为CRC靶向治疗提供新策略。

　　这项突破性研究揭示了泛素特异性蛋白酶14(USP14)在结直肠癌恶性进展中的关键作用。科研团队采用体外泛素-AMC水解实验高通量筛选670种共价化合物，意外发现抗基孔肯雅病毒化合物AKOS能高效抑制USP14去泛素化酶活性，其半数抑制浓度(IC₅₀)仅为0.98 μM。机制研究表明，AKOS通过共价修饰USP14活性中心的第114位半胱氨酸(Cys¹¹⁴)，像精准的分子手术刀般阻断其酶活功能。

深入探究发现，USP14抑制会显著 destabilize 关键底物MEF2D，进而下调整联蛋白β4(ITGB4)等细胞外基质(ECM)相关转录因子的表达翻译。在SW620和HCT116两种结直肠癌细胞系中，AKOS表现出强劲的抗癌效果：抑制细胞增殖的IC₅₀分别为9.88 μM和16.57 μM，对转移的抑制效果同样显著。更令人振奋的是，在HCT116异种移植小鼠模型中，每5天注射15-30 mg/kg剂量的AKOS，就能有效遏制肿瘤生长，为临床转化提供了有力证据。

这项研究不仅鉴定出AKOS作为靶向USP14的高效化学探针，更开辟了通过调控MEF2D/ECM信号网络干预结直肠癌恶性进展的新途径，为开发下一代抗癌药物提供了重要理论依据。