综述：靶向癌症代谢：脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂的治疗潜力

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Targeting Cancer Metabolism: Therapeutic Potential of the Fatty Acid Synthase (FASN) inhibitors

这篇综述深入探讨了脂肪酸合成酶（FASN）在癌症代谢重编程中的核心作用，系统评估了FASN抑制剂（如Denifanstat/TVB-2640）通过阻断de novo脂质合成（DNL）诱导肿瘤细胞代谢应激和凋亡的治疗潜力，为KRASMUT非小细胞肺癌等实体瘤的联合治疗策略提供了新视角。

　　

引言

癌症代谢重编程是肿瘤细胞的标志性特征，其中脂肪酸合成酶（FASN）作为de novo脂质合成（DNL）的关键限速酶，在多种恶性肿瘤中异常高表达。FASN催化乙酰-CoA和丙二酰-CoA合成16碳饱和脂肪酸棕榈酸酯，为肿瘤细胞提供膜结构成分、能量储存及信号分子修饰底物。值得注意的是，正常成人组织中FASN活性极低，而癌细胞即使在外源性脂质充足时仍依赖FASN介导的内源性脂质合成，这种代谢依赖构成了靶向干预的理论基础。

代谢通路与分子机制

DNL通路中，糖酵解产生的丙酮酸经线粒体转化为柠檬酸，后者在ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）作用下生成胞质乙酰-CoA。FASN通过七步反应将乙酰-CoA与丙二酰-CoA缩合为棕榈酸酯，此过程需NADPH提供还原力。肿瘤细胞中FASN上调与PI3K-AKT-mTOR信号通路激活、缺氧诱导因子HIF-1α稳定化及MYC癌基因驱动密切相关。临床前研究表明，FASN抑制会导致毒性脂质中间体累积，破坏内质网稳态并激活未折叠蛋白反应（UPR），最终引发caspase依赖性凋亡。

抑制剂研发进展

从早期不可逆抑制剂浅蓝菌素（Cerulenin）到新型口服制剂Denifanstat，FASN抑制剂已迭代三代。Denifanstat作为首个进入临床的强效选择性抑制剂，通过靶向FASN酮脂酰还原酶结构域，在KRAS^MUT非小细胞肺癌（NSCLC）模型中显示出与MEK抑制剂的协同效应。值得注意的是，FASN抑制还能增强PD-1/PD-L1免疫治疗的响应率，其机制可能与降低调节性T细胞（Treg）免疫抑制功能相关。

肿瘤特异性应用

在乳腺癌中，FASN过表达与HER2阳性亚型不良预后显著相关，临床前实验证实FASN抑制剂可阻断HER2膜定位。前列腺癌的雄激素受体（AR）信号通过固醇调节元件结合蛋白（SREBP）上调FASN，而恩杂鲁胺耐药模型对TVB-2640敏感。胶质母细胞瘤的临床试验（NCT03032484）则揭示了血脑屏障穿透性改造的重要性。

挑战与展望

当前FASN靶向治疗面临的主要障碍包括代偿性脂质摄取通路激活、生物标志物缺乏及剂量限制性毒性（如皮肤干燥和胃肠道反应）。未来研究需聚焦于：①开发基于质谱的肿瘤脂质组学分层策略；②优化与化疗/靶向药的序贯组合方案；③探索FASN表观遗传调控剂在代谢综合征相关肿瘤中的应用价值。