综述：靶向血小板糖蛋白VI（GPVI）作为一种有前景的抗血栓治疗策略

《Drug Discovery Today》：Blocking platelet glycoprotein VI (GPVI) as a promising anti-thrombotic treatment

本综述系统阐述了血小板糖蛋白VI（GPVI）在血栓形成、炎症及肿瘤进展中的核心作用，重点分析了两种靶向GPVI的候选药物（glenzocimab和Revacept）的机制与临床进展。作者强调GPVI抑制可有效阻断胶原诱导的血小板活化（ITAM信号通路）且不显著增加出血风险，为心血管疾病（如急性缺血性卒中、心肌梗死）及炎症相关疾病提供了新型治疗策略。

　　

引言

糖蛋白VI（GPVI）是血小板表面免疫球蛋白超家族的核心受体，主要表达于血小板和巨核细胞。1987年首次在一例类固醇响应性免疫性血小板减少性紫癜患者中发现其功能缺失。GPVI作为胶原和纤维蛋白的关键受体，通过免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）信号通路介导血小板活化、聚集及血栓形成，同时参与炎症反应和肿瘤转移进程。其结构包含胞外两个Ig-C2样环（D1和D2域）、跨膜区及胞内富含脯氨酸的尾区。

GPVI在血栓形成中的机制

GPVI通过二聚化和受体簇化机制调控血小板活性。在血管损伤后，GPVI与胶原结合触发Fc受体γ链（FcRγ）的ITAM磷酸化，激活Src家族激酶（SFK）和脾酪氨酸激酶（Syk），进而启动下游信号级联（包括LAT、SLP-76、Gads衔接蛋白及Btk、PI3K激酶），最终通过PLCγ2生成IP₃和DAG，引起钙离子释放和PKC激活，促进血小板颗粒分泌和整合素αIIbβ3活化。GPVI还通过促进磷脂酰丝氨酸（PS）外露和因子V释放增强凝血酶生成，并与纤维蛋白相互作用稳定血栓。可溶性GPVI（sGPVI）水平升高与冠状动脉疾病及卒中严重程度相关，反映血小板活化状态。

GPVI与炎症及肿瘤的关联

GPVI通过血小板-中性粒细胞/单核细胞相互作用参与多种炎症模型。在免疫复合物介导的肾小球肾炎和皮炎中，GPVI促进中性粒细胞招募和细胞毒性活化；在LPS诱导的急性肺损伤中，其调控中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成；在银屑病和腹主动脉瘤模型中，GPVI缺失减轻炎症反应。此外，GPVI与单核细胞表面EMMPRIN（CD147）结合促进单核细胞-血小板聚集体形成，驱动M1型巨噬细胞极化。在肿瘤进展中，GPVI与半乳糖凝集素-3结合激活NF-κB和TGFβ/SMAD通路，上调环氧合酶-2（COX-2）和前列腺素E₂（PGE₂），促进肿瘤细胞侵袭、转移及免疫抑制微环境形成。但GPVI也可能通过激活抗肿瘤免疫应答抑制特定肿瘤进展，体现功能双重性。

靶向GPVI的药物开发

抗GPVI Fab片段

Glenzocimab（ACT017）是人源化Fab片段，通过结合GPVI的D2域抑制胶原诱导的血小板聚集和血栓稳定性。临床前研究显示其不延长出血时间，在非人灵长类中可逆抑制血小板活化。Ⅰ期试验证实其安全性及剂量依赖性抑制效应（IC₅₀≈3.2 μg/ml）。Ⅱ期研究提示其可能减少卒中患者颅内出血和死亡率，但Ⅲ期GREEN试验因无效性提前终止。新型Fab片段EMA601靶向GPVI膜近端表位，抑制效力较glenzocimab提高50倍（K_D=0.195 nM），在脑缺血模型中减少梗死体积且不增加出血风险。

可溶性二聚体GPVI-Fc融合蛋白（Revacept）

Revacept通过结合胶原和纤维连接蛋白竞争性抑制血小板黏附，在动脉损伤和动脉粥样硬化模型中减少血栓形成和斑块进展。Ⅰ期试验显示其半衰期长（67.7–136.6 h）且无出血风险。Ⅱ期试验中，120 mg剂量组趋势性减少症状性颈动脉狭窄患者的新发缺血病灶，但冠心病患者中未显示心肌保护作用。

其他药物

包括Btk抑制剂（如依鲁替尼）通过抑制Syk和PLCγ2磷酸化阻断GPVI信号；小分子拮抗剂氯沙坦（losartan）及其代谢物EXP3179可能抑制胶原结合；NOX抑制剂APX-115通过抑制ROS生成恢复PTPs活性；双特异性单链抗体（CAPRIs）通过连接GPVI和抑制性受体G6b-B调控信号；天然产物如人参皂苷Rg5和萝卜硫素也可能抑制GPVI通路。

结论

GPVI靶向治疗通过抑制胶原介导的血栓形成和炎症反应，展现出良好的安全性和治疗潜力。当前临床证据支持其出血风险低，但疗效需在更大规模试验中验证。未来需明确最佳适应人群及联合治疗策略，以推动这一新型抗血栓策略的临床转化。