《Journal of Affective Disorders》：Identifying diagnostic neuroimaging biomarkers for adolescent major depressive disorder
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本研究针对青少年抑郁症临床诊断缺乏客观生物标志物的难题，通过整合静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）与多变量机器学习技术，构建分类模型识别与疾病相关的脑功能连接组特征。研究发现了46个具有精细解剖分辨率的连接特征构成的复合生物标志物面板，涉及默认模式网络（DMN）、中央执行网络（CEN）等多个脑网络，为青少年抑郁症的精准诊断和个体化神经调控治疗提供了新靶点。
青少年抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）是全球青少年致残的主要原因之一，其发病率在近十年间显著上升，已成为严峻的公共卫生挑战。尽管现有的诊断标准（如DSM-5）已较为明确，但青少年抑郁症的症状表现具有高度异质性，且常与其他精神障碍（如焦虑症）存在重叠，这使得临床诊断和有效个体化治疗面临巨大困难。目前，诊断主要依赖临床症状访谈和量表评估，缺乏客观的生物学指标。因此，寻找可靠、客观的诊断生物标志物，对于改善青少年抑郁症的诊疗现状至关重要。
神经影像技术，特别是静息态功能磁共振成像（resting-state functional Magnetic Resonance Imaging, rs-fMRI），为窥探抑郁症背后的大脑功能异常提供了窗口。已有大量研究发现，抑郁症患者与健康对照组在大脑功能连接（Functional Connectivity）上存在显著差异，尤其是在默认模式网络（Default Mode Network, DMN）、突显网络（Salience Network）和中央执行网络（Central Executive Network, CEN）等大规模脑网络层面。然而，这些基于群体水平的“平均差异”在应用于个体诊断时，往往因为组内变异大、个体间重叠度高而显得力不从心。传统的单变量统计分析忽略了大脑作为一个高度互联复杂系统的本质，难以捕捉到抑郁症背后多维、协同的神经环路改变。
为了克服这些局限，多变量机器学习（Multivariate Machine Learning）分析方法应运而生。这类方法能够同时考察全脑功能连接组（Functional Connectome）中数以万计的特征，通过特征选择和分类建模，将多个微弱的信号整合成一个具有更强判别力的“复合生物标志物面板”（Composite Biomarker Panel）。在成人抑郁症研究中，这种方法已展现出 promising 的结果，诊断模型的敏感性和特异性可达较高水平。然而，由于青少年大脑仍处于快速发育成熟阶段，且其抑郁症的临床表现与成人存在差异，直接将成人研究中发现的生物标志物推广到青少年群体存在挑战。迄今为止，应用多变量机器学习探究青少年抑郁症神经影像生物标志物的研究仍然匮乏。
为此，发表在《Journal of Affective Disorders》上的这项研究，旨在通过先进的多变量机器学习方法，识别能够区分青少年抑郁症患者与健康对照的诊断性rs-fMRI生物标志物，并特别关注具有精细解剖分辨率的功能区域，以期为其个体化神经调控治疗提供精确的潜在靶点。
关键技术方法概述
本研究利用了来自波士顿青少年抑郁症和焦虑神经影像（BANDA）数据库的127名青少年（64名抑郁症，63名健康对照）的表型数据和rs-fMRI数据。研究核心采用了重复嵌套交叉验证（Repeated Nested Cross-Validation）结合Boruta特征选择算法和支持向量机（Support Vector Machine, SVM）来构建分类模型。数据处理流程包括：使用fMRIPrep进行数据预处理和脑提取，采用Shen-268脑图谱划分268个脑区并计算全脑功能连接（共35,778对连接），使用偏相关（Partial Correlation）进行功能连接估计。通过50次重复的嵌套交叉验证来评估模型性能并筛选稳定的特征。
研究结果
3.1. 参与者与抑郁量表评分
参与者的抑郁严重程度通过修订版儿童焦虑抑郁量表（RCADS）的MDD子量表T分数进行评估。结果显示，抑郁症青少年的T分数显著高于健康对照组，效应量（Cohen's d）为2.915，证实了组间差异的显著性。
3.2. 分类性能
分类模型在区分青少年抑郁症与健康对照方面表现出中等程度的判别效能。50次重复交叉验证的平均曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）为0.64（范围0.55-0.74），平均平衡准确率为59%，平均敏感性和特异性分别为57%和62%。根据AUC评价标准，该模型性能属于“尚可”（Satisfactory）水平。
3.3. 多变量连接特征
模型最终筛选出46个功能连接特征，构成了一个复合生物标志物面板。这些特征广泛分布于默认模式网络（DMN）、额顶网络（Frontoparietal Network, 即CEN）、内侧前额叶网络（Medial Frontal Network）、运动网络（Motor Network）、突显网络（Salience Network）、小脑网络（Cerebellar Network）、皮层下网络（Subcortical Network）和视觉网络（Visual Network）中。其中，有两个连接特征在全部50次运行中均被选中，被认为是最稳定的：
- 1.
节点65-154连接：连接右侧颞中回/颞上回（MTG/STG，属于内侧前额叶网络）与左侧三角部/额中回前部（Tr/rMFG，属于额顶网络/CEN）。该连接强度越高，提示患抑郁症的概率越大，是重要性排名第一的特征。
- 2.
节点3-90连接：连接右侧内侧眶额皮层/前扣带回喙部（mOFC/rACC，属于DMN）与右侧楔前叶/扣带峡回（PCu/ICG，属于DMN）。该连接强度越高，提示患抑郁症的概率越低，是重要性排名第二的特征。
值得注意的是，尽管这些连接特征在群体水平上（单变量分析）的效应量从弱到中等不等，且两组数据分布存在大量重叠，但它们通过机器学习模型整合后，共同贡献了对个体水平的判别能力。
研究结论与意义
本研究成功应用多变量机器学习方法，识别出一个由46个精细尺度功能连接特征构成的神经影像复合生物标志物面板，用于青少年抑郁症的诊断。该面板涵盖了多个关键脑网络，强调了DMN、CEN、内侧前额叶网络等在青少年抑郁症中的重要作用。
研究的讨论部分指出，当前发现的复合生物标志物与既往针对成人和青少年的研究既有相似之处，也存在差异。例如，DMN和CEN的重要性在成人和青少年研究中均被证实，但本研究特别强调了内侧前额叶网络的作用，这与一些关注青少年抑郁伴自杀行为的uni-variate研究结果相呼应。与成人研究相比，本研究发现的特定连接特征并不完全一致，这可能反映了青少年与成人抑郁症在神经生物学基础上的差异，也与两者临床症状特点的不同相吻合。此外，性别因素在本研究中并未被模型选为重要的诊断生物标志物，提示在横断面诊断层面，脑功能连接的差异可能比性别差异更具判别力，但性别作为易感因素的作用仍需纵向研究探讨。
更重要的是，该研究发现的复合生物标志物具有明确的解剖学定位，为发展个体化的神经调控治疗策略提供了潜在的精确靶点。例如，模型中最重要的节点之一——左侧额中回前部（rMFG）恰好位于经颅磁刺激（TMS）治疗抑郁症的常规靶点——背外侧前额叶皮层（DLPFC）区域内。此外，模型还提示了右侧内侧眶额皮层（mOFC）、前扣带回喙部（rACC）等深部脑区作为潜在协同靶点的可能性。这为未来探索针对青少年抑郁症的双靶点甚至多靶点TMS治疗范式（如结合常规TMS刺激DLPFC和深部TMS刺激mOFC）提供了理论依据和可测试的假设。
当然，本研究也存在一些局限性，如样本量相对较小、缺乏独立外部数据集的验证、模型性能尚需提升等。此外，使用的Shen-268脑图谱源于成人数据，可能并非表征青少年脑网络拓扑的最佳选择。未来的研究需要在更大样本、多中心数据中进行验证，并尝试使用基于青少年群体的脑图谱进行交叉验证，以进一步提高生物标志物的稳健性和泛化能力。
综上所述，这项研究为理解青少年抑郁症的神经机制迈出了重要一步。它不仅证实了多变量机器学习在识别复杂精神疾病生物标志物方面的价值，更重要的是，其所提出的具有解剖精度的复合生物标志物面板，为将神经影像学发现转化为临床实践，特别是指导个体化神经调控治疗，开辟了新的、有前景的方向。
