解读直接脚桥核-皮质回路在失神发作动态中的调节作用：一项计算研究

《Journal of Theoretical Biology》：Deciphering the modulatory role of direct pedunculopontine nucleus-cortical circuitry in absence seizure dynamics: A computational study

尖慢波放电调控机制与顶盖前核作用研究。构建CTBGP模型揭示PPN通过GLU投射至皮层调控失神发作尖慢波放电，其中PPN-丘脑双通路起关键作用，而PPN-基底节通路（如SNr）生物学实现受限，PPN-STN回路抑制效果不显著。首次从计算神经科学角度证实直接PPN-皮层通信是调控核心。

　　

胡冰|彭家勤|李文灿|肖宇涵|朱宁敏

中国浙江省工业大学数学科学学院数学系，杭州，310023

摘要

脚桥核（PPN）与大脑的许多组织有广泛的投射连接，已成为神经疾病临床干预的重要靶点。在这项研究中，我们将PPN整合到一个典型的皮质-丘脑-基底节动态模型中，系统地探讨了PPN相关投射调节失神发作中的尖波-慢波放电（SWDs）的机制。我们发现，谷氨酸能（GLU）皮质-PPN投射可以通过两条GLU PPN-丘脑通路显著控制SWDs。PPN-丘脑通路中的耦合权重对控制模式有关键影响。我们观察到，通过调节GLU PPN-皮质投射的耦合强度，可以实现SWDs的双向抑制。此外，我们分析表明，尽管从计算角度来看，GLU PPN-黑质网状部（SNr）投射可能通过SNr-丘脑通路实现对SWDs的控制，但这种控制方法在生物学上可能难以实现。最后，我们发现PPN与丘脑下核（STN）之间的双向GLU投射在调节基底节活动中起作用，但它们对SWDs没有显著的抑制效应。我们首次从计算角度强调，PPN与大脑皮层之间的直接通信，而不是PPN与基底节之间的通信，可能对失神发作的调节有显著影响。作为脑干的关键组成部分，本文的发现进一步阐明了PPN在调节大脑活动中的潜在功能。

引言

典型的失神癫痫（AE）是一种不伴有抽搐的癫痫发作形式。其定义特征包括突然的、短暂的意识丧失，这与脑电图（EEG）中广泛存在的、同时发生的双侧尖波-慢波放电（SWDs）模式相吻合（Harvey等人（2023年））。通常，典型的SWDs（TSWDs）的频率在2到4赫兹之间，而其他频率带的SWDs被称为非典型SWDs（ASWDs）（Onat等人（2013年）；Velazquez等人（2007年）；Hu等人（2025a年））。这种发作是几种特发性全面性癫痫（IGEs）的关键组成部分。在儿童失神癫痫（CAE）的特定情况下，发作通常发生在3至8岁之间，一天内频繁发生（可能多达200次），且与视觉或其他感觉输入无关（Callenbach等人（2009年）；Matricardi等人（2014年））。然而，在关于AE起源的持续讨论中，越来越多的数据表明SWDs的出现与大脑皮层和丘脑之间的通信中断有关（Avoli（2012年）；Carney等人（2010年））。因此，有理由认为，针对皮质-丘脑回路中异常SWDs的调节可能为管理AE开辟创新的治疗途径。

基底节（BG）包含一系列复杂的皮下核团，包括黑质网状部（SNr）、苍白球内侧部（GPi）、苍白球外侧部（GPe）和丘脑下核（STN），它们在运动控制、认知功能和情绪调节中发挥着重要作用（Graybiel（2000年）。特别是，BG通过复杂的神经纤维连接与皮质-丘脑回路形成多个神经回路，这些回路在调节AE中起着关键作用（Slaght等人（2002年）；Hu等人（2020年））。大量的实验和计算证据表明，适当调节BG向皮质和丘脑的输出投射可以有效抑制SWDs（Deransart和Depaulis（2002年），Deransart等人（1998年），Chen等人（2014年，2015年）。此外，BG内有多个潜在的AE治疗靶点（Chen等人（2014年）；Hu等人（2024年）；Chen等人（2021年））。

脚桥核（PPN）是一组位于脑干上部桥脑内的神经元，与多个关键脑区有广泛的纤维连接。具体来说，PPN的神经元轴突投射到大脑的广泛区域，特别是STN、GPi和SNr等基底节组织，以及皮质和丘脑（Benarroch（2013年）；Lee等人（2000年）；?zkan等人（2022年）；Pahapill和Lozano（2000年）。此外，PPN还接收来自大脑多个区域的输入，包括BG和皮质的大部分区域（Benarroch（2013年）；Lee等人（2000年）；?zkan等人（2022年）；Pahapill和Lozano（2000年）。这种广泛的投射模式和复杂的连接结构使PPN成为一个重要的神经调节中心，可能参与各种神经系统疾病（如帕金森病（PD）和癫痫）的发病机制和治疗过程。例如，研究表明，BG与PPN之间的互连程度高于与其他任何脑区（Mena-Segovia等人（2004年）），PPN传统上被视为连接BG和运动系统的桥梁（Mena-Segovia和Bolam（2017年））。PPN被认为是连接BG并调节各种运动功能的关键中间核（Huang等人（2024年））。研究表明，PPN参与了颞叶癫痫中的网络改变（Nolte等人（2006年））。最近，在实验性癫痫中发现了PPN内胆碱能神经元结构变化的初步形态学证据，这表明PPN-丘脑通路中的胆碱能信号传递受损，可能导致了多种与癫痫相关的神经功能障碍（Soares等人（2018年）。许多实验验证了PPN作为难治性癫痫治疗干预的关键神经调节靶点（Liu等人（2013年）；Jaseja（2013年）；Jaseja（2014年）；Liu等人（2014年））。重要的是，现有实验明确表明脑干在调节AE中起作用（Kohsaka等人（1999年）；Kohsaka等人（2001年））。一方面，作为脑干的关键组成部分，我们认为PPN的放电活动可能在调节AE期间发挥积极作用。另一方面，PPN调节AE的途径和机制尚未明确，相关的计算模型研究很少深入探讨这一领域。因此，我们对PPN在动态计算模型中调节AE的潜在理论机制感兴趣。

在本文中，我们构建了一个由皮质-丘脑回路、BG和PPN耦合的新动态模型（CTBGP模型）。在CTBGP模型中，我们深入探讨了PPN在调节AE期间SWDs的关键动态机制。我们的主要发现如下：PPN与大脑皮层之间的双向谷氨酸能（GLU）投射在调节SWDs中起重要作用。PPN-SNr投射理论上也参与SWDs的控制，但其生物学可行性较弱。PPN与STN之间的GLU投射对SWDs没有显著的抑制效应。本文的主要意义在于其计算验证表明，可能是PPN与皮层之间的直接通信，而不是PPN与BG之间的通信，在调节AE中起关键作用。这一结论进一步阐明了PPN在调节大脑活动中的重要生理功能，可能为AE的管理提供新的方法。

在第2节中，我们介绍了CTBGP模型和所使用的计算方法。第3节中，我们对模拟结果进行了分析。第4节中，我们讨论了从我们的发现中得出的结论。

节选

CTBGP网络的结构

图1展示了CTBGP模型的连接结构。CTBGP模型包括八个神经元核团，它们之间的连接由两种神经递质介导：兴奋性GLU和抑制性γ-氨基丁酸（GABA）。皮质包括兴奋性核团（EPN/e）和抑制性核团（IIN/i）。丘脑分为特定的中继核团（SRN/s）和丘脑网状核（TRN/r）。EPN、IIN、SRN和TRN共同构成了经典的皮质-丘脑回路

EPN-PPN投射可以通过PPN-SRN通路和PPN-TRN通路之间的竞争来控制SWDs

在本节中，我们使用CTBGP1模型分析EPN-PPN投射在控制SWDs中的作用。首先，我们检查EPN-PPN通路单独对SWDs的抑制效应。随后，我们研究EPN-PPN通路单独对SWDs的抑制效应。最后，我们探讨当PPN-SRN通路和PPN-TRN通路同时存在时，EPN-PPN投射对SWDs的抑制效应。

结论

本研究通过构建一个整合的皮质-丘脑-基底节-脚桥核（CTBGP）动态计算模型，系统地揭示了PPN在调节失神癫痫期间SWDs的核心机制。从计算神经科学的角度来看，它首次明确了PPN与皮层之间的直接通信在调节SWDs中的关键作用。研究结果不仅加深了对神经调节的理解

未引用的部分

缺少引用表B.1。

未引用的参考文献

缺少引用Niktarash和Shahidi（2004年），Deransart等人（1998年）。

CRediT作者贡献声明

胡冰：写作——审稿与编辑，撰写——初稿，验证，软件，方法论，研究，形式分析，数据管理，概念化。彭家勤：可视化，验证，软件，方法论，研究，形式分析。李文灿：可视化，软件，方法论，研究，形式分析，数据管理，概念化。肖宇涵：可视化，验证，方法论，研究，形式分析，概念化。朱宁敏：

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。

致谢

中国国家自然科学基金（项目编号11602092）；湖北省自然科学基金（项目编号2018CFB628）；中国博士后科学基金（项目编号2018M632184）。