《The Lancet Regional Health - Americas》：Expanding the neurological spectrum of HTLV-1 beyond HAM/TSP: a contemporary perspective
编辑推荐：
本综述强烈推荐给神经病学与感染病学领域的研究者与临床医生。文章系统阐述了人类T淋巴细胞病毒1型（HTLV-1）感染相关的广阔神经系统疾病谱（即“HTLV-1神经病学复合征”），远超传统认知的HTLV-1相关脊髓病/热带痉挛性截瘫（HAM/TSP）。作者强调，在流行区，对认知障碍、周围神经病、炎性肌病等表现的早期识别至关重要，并呼吁实现从单纯关注脊髓病到全面认识该复合征的范式转变，以改善全球患者的诊疗结局。
引言
人类T淋巴细胞病毒1型（HTLV-1）是首个被发现的的人类逆转录病毒，全球估计有5至1千万感染者。尽管大多数感染者无症状，但约2–5%的个体会发展为相关疾病，其中最广为人知的是成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）和HTLV-1相关脊髓病/热带痉挛性截瘫（HAM/TSP）。长期以来，HAM/TSP占据了HTLV-1相关神经系统疾病的中心舞台。然而，累积的证据表明，HTLV-1的神经系统影响远不止于脊髓病变。本文旨在综合当前证据，阐述HTLV-1的完整神经系统表现谱系，强调建立一个超越传统HAM/TSP界限的全面概念框架的必要性。
HTLV-1神经系统疾病谱：冰山模型
冰山模型生动地诠释了HTLV-1的神经系统受累情况。HAM/TSP只是这座临床冰山的可见顶端，是最被认可的表现。然而，在其之下，潜藏着一系列广泛的神经系统疾病，包括认知功能障碍、周围神经病变、炎性肌病、小脑综合征、自主神经功能障碍、运动神经元病样表现和癫痫发作。神经影像学的进展支持了这一扩展的视角。正电子发射断层扫描（PET）显示HAM/TSP患者全脑存在小胶质细胞激活，且其严重程度与临床进展相关。磁共振成像（MRI）也一致地发现脑白质病变的发生率显著高于年龄匹配的对照组，表明存在广泛的中枢神经系统受累。
认知障碍与神经心理功能障碍
认知障碍是HTLV-1感染中最普遍但未被充分认识的临床表现之一。研究表明，71–82%的感染者存在认知缺陷，这既影响HAM/TSP患者，也影响无症状携带者。其特征通常表现为执行功能失调，包括计划、决策和认知灵活性方面的困难。工作记忆缺陷、注意力受损和处理速度变慢也很常见。这种表现模式提示为额叶-皮质下模式的认知受累，与慢性神经炎症过程相符。研究显示，认知功能障碍与炎症标志物（如升高的IgM, IgG, IL-6, TNF-α）相关，而非前病毒载量，表明慢性炎症是其主要原因。
HTLV-1相关脑病
虽然不常见，但HTLV-1相关脑病是一种严重且急性的神经系统疾病，需要快速识别和治疗。其临床表现为意识水平改变，常伴有发热或低热等全身症状，也可出现头痛、癫痫和局灶性神经功能缺损。脑脊液（CSF）分析通常显示淋巴细胞增多、蛋白水平升高和高HTLV-1前病毒载量。神经影像学在急性期可显示融合性额顶叶白质病变，并可能伴有强化。早期诊断和大剂量皮质类固醇治疗通常可带来良好结局，但可能遗留神经系统后遗症。
周围神经系统受累
周围神经病变影响约8–30%的HTLV-1感染者，通常表现为以感觉为主的、长度依赖性的多发性神经病。常见临床特征包括远端感觉异常、烧灼感和袜套样分布的感觉丧失。神经活检可能显示与慢性炎症性神经病一致的组织病理学改变。重要的是，周围神经病变可独立于脊髓病发生，并可能作为HTLV-1感染神经系统受累的早期指标。电诊断学研究显示同时存在轴索和脱髓鞘特征。
炎性肌病
HTLV-1相关炎性肌病（HAIM）包括多发性肌炎和包涵体肌炎表型。临床上有两种不同的表现形式：经典形式以近端肌无力、肌痛、血清肌酸激酶（CK）水平升高和肌肉活检显示中度炎性细胞浸润为特征；另一种独特的轴性肌病模式则表现为选择性椎旁肌萎缩、肢体肌力保留、明显的腰椎前凸和由此导致的功能障碍。值得注意的是，HAIM中的HTLV-1前病毒载量通常与无症状携带者相当，提示宿主免疫因素而非病毒载量参与发病。皮质类固醇治疗常能产生良好反应。
小脑功能障碍
小脑受累在HTLV-1感染中相对少见，可表现为慢性进行性萎缩或急性小脑炎。临床可见共济失调、辨距不良和轮替运动障碍等小脑功能失调体征。眼动异常，如眼球震颤和平滑追踪中断也常见。小脑体征的存在常提示更广泛和更严重的神经系统受累，并可能作为HAM/TSP患者疾病进展的标志。神经影像学可揭示小脑萎缩，或在急性小脑损伤病例中显示小脑肿胀伴强化。
自主神经功能障碍
自主神经系统受累是HTLV-1感染常见但常被忽视的特征，主要影响交感功能。临床表现包括体位性低血压、心血管调节障碍和体温调节受损。膀胱功能障碍尤为普遍，影响高达80%的HAM/TSP患者。这些自主神经紊乱可显著降低生活质量，并常在其他神经系统症状之前或同时发生。尿动力学异常常先于运动症状出现。
运动神经元病样综合征
约2%有神经系统症状的HTLV-1感染者报告有肌萎缩侧索硬化（ALS）样综合征。HTLV-1相关运动神经元病与散发性ALS的鉴别点包括发病年龄较轻、存在炎症标志物、CD8+淋巴细胞浸润的组织病理学证据以及对免疫调节疗法的潜在反应性。认识到这些差异至关重要。
癫痫发作
癫痫发作主要发生在HTLV-1脑病或伴有脑部受累的严重HAM/TSP背景下。可以是局灶性或全面性发作，通常与急性炎症发作相关。
重叠受累
HAM/TSP与其他神经系统表现之间的重叠程度差异很大。虽然认知障碍和自主神经功能障碍在HAM/TSP患者中几乎普遍存在，但它们也发生在40–50%的无症状携带者中。周围神经病变和炎性肌病可作为独立表现或与脊髓病共存。
病理生理机制
HTLV-1感染多种神经系统表现的病理生理机制似乎共享以免疫介导的炎症为中心的共同通路。关键过程包括：病毒通过受感染的淋巴细胞穿过血脑屏障进行神经侵袭；由持续性T细胞激活驱动的慢性炎症；病毒蛋白与神经抗原之间的分子模拟可能引发自身免疫反应；宿主遗传因素（如特定HLA单倍型）和环境触发因素（如合并感染）也起作用。由此产生的炎症活动的解剖分布和强度可能决定了每位患者观察到的具体临床表型。
临床方法与诊断考量
识别HTLV-1相关的扩展神经系统谱系需要系统而彻底的临床方法。在流行区保持高度怀疑至关重要。所有确诊HTLV-1感染的个体，无论有无症状，都应接受全面的神经系统评估。评估必须采用多系统视角，并评估炎症标志物。当出现不明原因的认知衰退、伴有淋巴细胞性脑脊液细胞增多的急性脑病、年轻成人的进行性多发性神经病、流行区的炎性肌病、伴有炎症标志物的非典型运动神经元病或神经源性模式的早期膀胱功能障碍等情况时，应考虑进行HTLV-1检测。
治疗策略
急性炎症表现的管理
主要涉及免疫抑制治疗和对症护理。大剂量皮质类固醇（如甲泼尼龙）仍是首选干预措施，在短期内有减轻炎症和缓解神经系统症状的益处。
慢性期管理
目前证据支持一系列治疗HAM/TSP的方法。皮质类固醇是治疗的基石；脉冲疗法和持续低剂量泼尼松龙方案均显示出益处。干扰素-α（IFN-α）疗效不一。单克隆抗体显示出前景，例如莫格利珠单抗（Mogamulizumab）可显著降低前病毒载量。表观遗传疗法，如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂丙戊酸，也显示出潜力。值得注意的是，抗逆转录病毒疗法对HAM/TSP无效。
支持性护理
对于提高HTLV-1神经系统复合征患者的生活质量至关重要。包括物理疗法、抗痉挛药物、职业疗法、膀胱功能障碍管理、疼痛缓解和心理支持。
未来方向
进一步研究的重点领域包括：在无症状携带者中开展纵向研究以识别预测疾病进展的生物标志物；在症状性患者中探索能够阻止或逆转神经损伤的治疗干预措施；大型前瞻性队列研究以明确非脊髓病表现的的自然史；表观遗传疗法、具有抗病毒活性的天然化合物以及基因编辑技术（如CRISPR-Cas9系统）是未来有前景的研究方向。
新兴疗法与可及性挑战
针对IL-15或CCR4的单克隆抗体等靶向疗法可能延缓疾病进展。然而，这些新型疗法在低收入和中等收入国家（LMICs）的可及性仍然是一个重大挑战，受制于高昂的成本、有限的本地监管能力和报销基础设施缺乏。解决这一可及性差距需要全球合作、公平定价策略以及区域在临床试验和监管协调方面的投资。
结论
我们对HTLV-1神经系统疾病的理解已显著进步。传统的单纯关注脊髓病的视角需要拓宽，以涵盖整个“HTLV-1神经系统复合征”。这一视角转变具有直接的临床意义。持续的合作对于全面应对这一仍被忽视的热带疾病至关重要。
