晚年空气污染暴露与老年女性内侧颞叶萎缩之间的关联

《NeuroToxicology》：Association between late-life air pollution exposure and medial temporal lobe atrophy in older women

本研究采用纵向设计，对653名认知正常的老年女性进行两次MRI扫描，发现PM2.5和NO2暴露与中颞叶萎缩相关，尤其是海马旁回和内嗅皮质，且不受APOE ε4基因和心血管风险因素的影响。低PM2.5暴露地区关联性不显著，支持空气污染神经毒性在中颞叶的累积作用。

　　

Xinhui Wang | Lauren E. Salminen | Andrew J. Petkus | Ira Frahmand | Joshua Millstein | Daniel P. Beavers | Mark A. Espeland | Guray Erus | Meredith N. Braskie | Paul M. Thompson | Margaret Gatz | Helena C. Chui | Susan M. Resnick | Joel D. Kaufman | Stephen R. Rapp | Sally Shumaker | Mark Brown | Diana Younan | Jiu-Chiuan Chen

加利福尼亚州洛杉矶南加州大学神经病学系

摘要

环境空气污染暴露会增加患阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆症的风险，这可能是由于内侧颞叶（MTL）的结构变化所致。然而，以往研究空气污染对MTL影响的功能磁共振成像（MRI）研究大多是横断面的，并且主要关注海马体，结果不一。我们利用来自“妇女健康计划记忆研究”（Women’s Health Initiative Memory Study）的653名认知未受损的社区居住女性的纵向数据来解决这些局限性，这些女性接受了两次MRI扫描（MRI-1时的平均年龄为77.3±3.5岁）。我们使用线性回归分析来探讨MRI-1前三年年均细颗粒物（PM_2.5）和二氧化氮（NO₂）暴露与双侧海马体、杏仁核、海马旁回（PHG）和内嗅皮层（ERC）五年体积变化之间的关系，这些体积变化被汇总以计算MTL的总体体积。协变量包括颅内体积、社会人口统计学特征、生活方式和临床特征。对于PM_2.5（每立方米3.26 μg）和NO₂（每百万份6.77 ppb）每个四分位数的增加，调整后的MTL体积分别缩小了0.32立方厘米（95%置信区间[-0.43, -0.21]）和0.12立方厘米（95%置信区间[-0.22, -0.01]）。暴露效应不受APOE ε4基因型、社会人口统计学因素或心血管风险因素的影响。在亚区域层面，较高的PM_2.5暴露与PHG和ERC的更大萎缩相关，而较高的NO₂暴露与PHG的更大萎缩相关。在居住在空气质量达标地区（PM_2.5<9 μg/m³）的女性中，PM_2.5与大脑的关联不显著。总体而言，晚年PM_2.5和NO₂暴露与认知未受损的老年女性的MTL更大萎缩有关，尤其是在PHG和ERC中。这些皮质MTL亚区域是最早受到AD神经病理影响的区域之一，可能更容易受到空气污染的神经毒性影响。

引言

阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆症（ADRD）是全球导致死亡和残疾的主要原因，尤其在65岁以上的女性中更为普遍（Bacigalupo等）。ADRD的进展是一个连续的神经病理过程和大脑萎缩过程，最终导致认知衰退和日常生活能力下降（Aisen等，2017；Jack等，2010）。早期AD的特点是内侧颞叶（MTL）相关神经心理功能的变化，包括海马体、杏仁核、海马旁回（PHG）和内嗅皮层（ERC）（Braak和Braak，1991；Braak和Braak，1995；Pettigrew等，2017；Jack等，2004；Chauveau等，2021）。越来越多的证据表明，晚年暴露于颗粒物空气污染物，尤其是细颗粒物（PM_2.5），可能促进AD相关的神经病理过程（Hajat等，2023；Ma等，2022；Alemany等，2021；Casey等，2023），导致记忆相关认知衰退，并增加ADRD的风险（Livingston等，2020；Peters等，2019；Power等，2016），尽管关于交通相关污染（如NO₂）的数据说服力较弱（Abolhasani等，2023）。然而，将空气污染神经毒性与人MTL萎缩联系起来的已发表的MRI研究大多是横断面的，尤其是在临床前阶段，结果不一（Chen等，2015；Wilker等，2015；Casanova等，2016；Power等，2018；Cho等，2020；Hedges等，2019）。目前还没有研究探讨这些暴露对MTL亚区域的神经毒性影响。此外，尚不清楚已知的晚发性AD风险因素，如心血管疾病（CVD）和载脂蛋白E（APOE）基因型，是否调节空气污染对AD相关神经退行的神经毒性效应（Cacciottolo等，2017；Crous-Bou等，2020；Kulick等，2020；Oudin等，2019；Wang等，2022；Younan等，2022）。为填补这些知识空白，我们进行了这项纵向研究，以评估PM_2.5和NO₂是否会导致认知未受损的老年女性的MTL及其亚区域萎缩，并评估这些关联是否因人口特征和AD风险因素而异。

参与者和研究设计

我们研究了参与“妇女健康计划记忆研究”（WHI Memory Study，Shumaker等，1998）的社区居住女性，这些女性接受了两次MRI扫描（Coker等，2009a；Jaramillo等，2007a）。WHIMS是WHI的辅助研究，旨在探讨绝经后激素治疗对认知功能和痴呆风险的影响。参与者年龄≥65岁，且在入组时没有痴呆症状。2005年4月至2006年1月期间，共有1405名女性完成了基线MRI检查。

样本特征

与被排除在外的752名女性相比（图1），分析样本中的653名女性年龄更年轻，空气污染暴露更低，MTL体积更大。更多女性居住在东北部或中西部地区，被认定为非西班牙裔白人，家庭收入较高，但心血管疾病风险因素较少（表S1）。 非西班牙裔白人在MRI-1时的PM_2.5和NO₂暴露水平显著低于其他种族和族裔背景的女性（表1）。

讨论

这是首次将晚年空气污染暴露与社区居住的认知未受损老年女性的临床前MTL萎缩联系起来的纵向研究。我们发现，居住在PM_2.5和NO₂水平较高地区的女性随着时间的推移MTL萎缩更为明显，而这些关联无法用社会人口统计学特征、生活方式和临床特征来解释。暴露相关的MTL萎缩在不同亚区域存在差异，主要观察到显著的不良影响。

结论

在认知未受损的老年女性中，晚年暴露于室外空气污染会导致MTL的临床前皮质萎缩，包括PHG和ERC。这些潜在的不良反应与遗传因素或CVD风险无关。对于暴露于符合新监管标准低水平PM_2.5的女性，其与PM_2.5的关联不再显著。这些发现支持了空气污染神经毒性在脑老化过程中的作用。未来的工作需要进一步探讨这一机制。

资助者/赞助者的作用

资助者/赞助者在研究的设计和实施、数据收集、管理、分析及解释、手稿的撰写、审阅或批准以及决定提交发表方面均没有发挥作用。

数据共享声明

本报告中使用的数据、代码手册和分析代码由NIH资助的“妇女健康计划协调中心”（Coordinating Center of the Women’s Health Initiative）保管，可通过“妇女健康计划”网站获取：https://www.whi.org/md/working-with-whi-data

CRediT作者贡献声明

Mark A. Espeland：撰写、审阅与编辑、方法学、数据管理。 Joel D. Kaufman：撰写、审阅与编辑、资金获取。 Andrew J. Petkus：撰写、审阅与编辑、方法学。 Stephen R. Rapp：撰写、审阅与编辑、概念构思。 Ira Frahmand：撰写、审阅与编辑、概念构思。 Sally Shumaker：撰写、审阅与编辑、概念构思。 Joshua Millstein：撰写、审阅与编辑、方法学。 Mark Brown：撰写、审阅与编辑。 Daniel P.

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

空气污染模型的开发基于美国环境保护署（EPA）颁发的STAR研究援助协议，编号RD831697（MESA Air）和RD-83830001（MESA Air Next Stage）。本研究得到了R01AG033078（项目负责人：Chen博士）、RF1AG054068（项目负责人：Chen博士）、R01ES025888（项目负责人：Chen博士和Kaufman博士）、P01AG055367、南加州环境健康科学中心（5P30ES007048）以及南加州大学阿尔茨海默病研究中心（NIA；P50AG005142）的支持。