《NeuroToxicology》：Cadmium exposure at low environmental levels induces cognitive decline in aged male mice
编辑推荐：
低剂量环境镉暴露（3.3mg/L饮用水中12周）导致老年雄性小鼠脑镉积累，引发氧化应激（血浆还原态降低）、海马CA1区神经元密度下降及认知功能受损（Y迷宫测试）。代谢组学显示脑中酰基肉碱、生物活性磷脂和脂质减少，同时存在吡哆醛磷酸和脂酰胺补偿反应。研究证实膳食源性低剂量镉暴露可能通过脂代谢紊乱和氧化损伤机制加剧认知衰退风险。
林加铉（Gahyun Lim）| 李浩英（Ho Young Lee）| 扎克瑞·R·贾雷尔（Zachery R. Jarrell）| 康成洙（Seong Su Kang）| 琼斯迪恩·P（Dean P. Jones）| 高英美（Young-Mi Go）
埃默里大学医学院肺科、过敏科、重症监护科和睡眠医学系，美国乔治亚州亚特兰大市30322
摘要
镉（Cd）是一种神经毒性金属，通过饮食、环境和职业途径积累，与氧化应激和神经炎症密切相关。关于低剂量环境镉（如人类饮食中存在的镉）对老年小鼠认知功能的机制影响知之甚少。20个月大的雄性小鼠（C57BL/6 J）被给予含有或不含3.3 mg/L镉的水，持续12周。使用Y迷宫评估认知功能，通过高效液相色谱法分析硫醇/二硫化物氧化还原状态，通过电感耦合等离子体质谱法测定大脑中的镉含量，通过组织学分析检查海马区形态，并通过高分辨率质谱法分析代谢组学。低剂量环境镉暴露导致老年雄性小鼠大脑中镉积累和认知功能受损，同时海马区cornu ammonis 1区域的神经元密度降低。镉使血浆氧化还原状态向更氧化的方向转变，同时大脑中羟基十四烷酸水平升高，N-油酰乙醇胺水平降低。镉还降低了大脑中的生物活性信号脂质（溶血磷脂酸、油酰胺、鞘磷脂、鞘氨醇）和酰基肉碱的水平。吡哆醛磷酸和脂酰胺水平升高以及谷氨酰胺水平降低表明可能存在代偿反应。老年雄性小鼠暴露于低剂量环境镉会破坏氧化还原平衡和全身脂质代谢，导致认知能力下降，并伴有代偿反应。研究结果表明，人类饮食中存在的镉水平可能导致认知能力下降。
引言
镉（Cd）是环境中天然存在的一种有毒重金属，饮食是普通人群暴露的主要来源。人体组织中的镉浓度随年龄增长而逐渐增加，在40-60岁的人群中达到峰值（Satarug, 2018）。越来越多的证据表明，不同性别对金属（包括镉）的敏感性存在差异，以及这些金属相关的不良健康后果（Kim等人，2014；Llop等人，2013；Nishijo等人，2004；Yimthiang等人，2023）。虽然女性在肺、肝和肾等器官中的镉水平较高（Nishijo等人，2004），但男性的镉摄入量更大（Kim等人，2018）。这些发现表明，与镉相关的健康问题随年龄增长而增加，男性可能由于更高的镉暴露水平而更易受到影响。
我们之前的小鼠研究表明，低剂量镉暴露会促进肺部纤维化、脂质积累和线粒体功能障碍（Hu等人，2019；Hu等人，2017），并加重肝脂肪变性（Go等人，2015b）。在大脑中，由于脑质量逐渐减少（Peters, 2006）和血脑屏障（BBB）的年龄相关性破坏（Knox等人，2022），镉负担随年龄增长而增加；同时由于其较长的生物半衰期，镉在神经组织中逐渐积累（Lech和Sadlik, 2017；Ruiz等人，2010）。越来越多的小鼠研究表明，镉会对认知功能产生负面影响（Alam等人，2021；Ali等人，2021；Fan等人，2021；Shu等人，2022）。在美国的一项成人横断面研究发现，镉会在大脑中积累（Al-Saleh和Shinwari, 2001；Panayi等人，2002），系统评价报告了镉暴露与认知表现之间的关联（Chatterjee和Kortenkamp, 2022；Yang等人，2023），即使在一般人群中认为无害且常见的暴露水平下，较高的累积镉水平也与神经认知衰退相关（Ciesielski等人，2013）。
先前的研究表明，年轻小鼠暴露于镉会通过氧化应激和神经炎症机制导致认知障碍（Ali等人，2021；Fan等人，2021）。腹腔内镉暴露（1 mg/kg，8周）通过神经元铁死亡和脂质过氧化导致年轻小鼠认知功能障碍（Wang等人，2024）。口服镉暴露（饮用水中含3 mg/L）对年轻小鼠的多个认知领域产生不利影响；5个月的暴露损害了嗅觉学习和记忆（Wang等人，2018），7个月的暴露破坏了海马区神经发生，导致短期空间记忆缺陷（Wang等人，2022）。长期低剂量口服镉暴露（饮用水中含1 mg/L，6个月）导致年轻小鼠的空间工作记忆缺陷、血脑屏障通透性增加以及淀粉样蛋白β（Aβ）和炎症水平升高（Liu等人，2023）。
目前仍缺乏对镉诱导的认知衰退机制的全面理解，尤其是在衰老背景下的机制。目前的研究主要集中在年轻小鼠上，而认知衰退在老年人群中是一个紧迫的问题。此外，短期或高剂量镉暴露以及绕过胃肠道的腹腔内镉给药并不能反映现实世界中的低剂量环境镉暴露情况。此外，采用系统性的非靶向方法有助于理解疾病的复杂和多方面特征。鉴于饮食暴露是镉积累的主要驱动因素，本研究在20个月大的雄性小鼠中通过饮用水（含3.3 mg CdCl?/L）进行了低剂量镉暴露，持续12周，这与人类环境中的镉暴露情况相关，并应用了非靶向的高分辨率代谢组学方法来探究潜在的潜在机制。
动物和镉暴露
实验方案得到了埃默里大学机构动物护理和使用委员会（IACUC）的批准，并按照相关指南和规定进行。由美国国家老龄化研究所（NIA）提供的20个月大的雄性小鼠（C57BL/6 J）可以自由摄取标准鼠粮（LabDiet Rodent Diet, Irradiated, 5053）和去离子饮用水。镉组（N = 10）的饮用水中含有3.3 mg/L的CdCl?（Sigma-Aldrich，MA，美国），而对照组（Cont组）的饮用水不含镉。
大脑镉积累
在低剂量环境镉暴露12周后测量了大脑中的镉浓度。与对照组相比，镉暴露组的大脑中镉积累显著更高（对照组：0.3 ± 0.04 pg/mg组织；镉暴露组：1.8 ± 0.4 pg/mg组织，图1）。镉暴露小鼠的大脑镉水平大约是波兰1至80岁人群20 pg/mg湿重值的10分之一（Lech和Sadlik，2017），这表明本研究中的镉剂量和暴露时间较短。
讨论
本研究通过证明低剂量镉暴露会改变老年雄性小鼠的大脑脂质、增加氧化应激并导致认知障碍，进一步丰富了关于镉和痴呆症的知识。大脑脂质代谢的紊乱非常重要，因为大脑含有高比例的脂质（干重约占50%）（Hornemann, 2021），且其脂肪酸氧化能力随年龄增长而下降（Li等人，2023）。我们研究中镉暴露小鼠的大脑镉浓度（1.8 pg/mg组织）处于正常范围内。
结论
本研究的局限性在于仅关注了老年雄性小鼠，这限制了研究结果在两性间的普遍性。尽管存在这一局限性，我们的工作首次提供了证据，表明暴露于与人类大脑中相似的低剂量镉可能对认知功能造成损害。这些发现表明，老年人脑中的镉积累可能是痴呆症和阿尔茨海默病的潜在风险因素。
CRediT作者贡献声明
林加铉（Gahyun Lim）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、正式分析。
李浩英（Ho Young Lee）：撰写——初稿撰写、验证、正式分析。
扎克瑞·R·贾雷尔（Zachery R. Jarrell）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、验证、正式分析。
康成洙（Seong Su Kang）：撰写——审稿与编辑。
琼斯迪恩·P（Dean P. Jones）：撰写——审稿与编辑、资源获取、概念构思。
高英美（Young-Mi Go）：撰写——审稿与编辑、监督、资源获取、资金支持。
资助
本研究得到了国家环境卫生科学研究所的资助（R01 ES031980和P30 ES019776），以及国家老龄化研究所的资助（R21 AG080247、R01 AG085279、U01 AG088658、RF1 NS130713和R01 AG087190）。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
致谢
我们感谢Jennifer Jeon、Choon-Myung Lee、Michael Orr和ViLinh Tran。高英美博士和琼斯迪恩·P博士在这项合作研究中担任同等程度的资深作者。
