基于高振幅共波动分析的自闭症谱系障碍中功能性脑网络动态的性别异质性

《Progress in Neurobiology》：Sex heterogeneity of functional brain network dynamics in autism spectrum disorder based on the high-amplitude co-fluctuation analysis

本研究基于高振幅共波动模式，利用边缘时间序列分析（eTS）探讨自闭症谱系障碍（ASD）中功能脑网络动态的性别异质性。分析纳入284名/65名（男/女）ASD患者及340名/119名（男/女）对照组的静息态fMRI数据，发现ASD患者默认模式网络（DMN）、边缘网络（SAN）、扣带回-眶额网络（CO）、运动感觉网络（SMN）、下丘脑网络（SUB）及视觉网络（VN）的时变性存在显著诊断-性别交互效应，其中女性ASD患者的SAN时变性增强，而男性ASD患者的DMN时变性减弱。进一步证实动态功能连接的时变性可预测ASD患者的社会交流缺陷程度，且存在性别特异性差异。

　　

高磊|侯月|董晓娇|王晨晨|崔东|郭晓楠

中国秦皇岛燕山大学信息科学与工程学院，邮编066004

摘要

自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育障碍，其功能连接性存在显著的性别差异。鉴于高幅度共波动模式主导了全脑功能连接性，本研究从时间变异性的角度探讨了ASD中这些模式的性别差异。研究数据来自自闭症脑成像数据交换（Autism Brain Imaging Data Exchange）数据库，包括284名男性/65名女性ASD患者以及340名男性/119名女性典型对照组。通过边缘时间序列分析（edge time series analysis）提取了高幅度共波动模式，并计算了网络内部和网络之间的功能架构的时间变性，以表征功能性脑网络动态。进一步进行了双因素方差分析（two-way analysis of variance），以探索ASD中功能脑网络动态的性别差异。在网络内部层面，default-mode network（DMN）、salience network（SAN）、cingulo-opercular network（CO）、motor and somatosensory network（SMN）、subcortical network（SUB）和visual network（VN）中观察到了显著的性别诊断交互作用。在ASD中，DMN、SMN和VN的时间变异性差异减小，而CO和SUB的差异增大；与对照组相比，SAN还出现了额外的性别差异。相比之下，在网络层面，所有脑网络都表现出不同程度的性别诊断交互作用。此外，网络层面的功能连接性动态能够预测ASD女性的社交互动障碍严重程度和ASD男性的社交沟通障碍。

引言

自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂且异质性显著的神经发育障碍，其特征是社交互动和沟通能力受损，同时伴有重复性行为和兴趣范围受限（美国精神病学协会，2013年）。最新的流行病学数据显示，美国ASD的总体患病率为每1000人中有27.6例（约1/36）（Maenner等人，2023年）。值得注意的是，男性患者的患病率是女性的3.8倍（Maenner等人，2023年）。这种明显的男性优势导致ASD研究中的性别不平衡，大多数研究中的男性参与者数量超过女性（Hull等人，2017年）。ASD患者在脑功能和结构以及临床表现方面存在性别差异（Floris等人，2021年；Horwitz等人，2023年；Li等人，2024年；Ingalhalikar等人，2013年；Cauvet等人，2019年；Lawrence等人，2020年；Jung等人，2015年）。除了流行病学上的性别差异外，还提出了理论解释来阐明ASD中的性别相关异质性。其中一个框架是性别不一致性（gender incongruence，GI）理论，该理论认为ASD男性和女性可能表现出偏向于相反性别的神经生物学特征，从而导致相对于典型对照组（TC）的性别分化减弱或逆转（Bejerot等人，2012年）。实证研究结果表明，ASD男性患者往往表现出类似神经典型女性的功能连接性（functional connectivity，FC）模式，而ASD女性患者则表现出更“男性典型”的神经特征（Alaerts等人，2016年）。这些跨性别的内在功能组织变化在服务于社交认知、感觉和注意力过程的网络中最为明显（Alaerts等人，2016年；Lu等人，2024年）。尽管这一理论框架仍有待实证验证，但它为ASD的神经生物学中的性别相关异质性提供了潜在的解释。这些发现揭示了ASD中功能脑网络动态的性别差异，并强调了高幅度共波动改变在ASD的性别特异性神经机制中的潜在作用。

引言

自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂且异质性显著的神经发育障碍，其特征是社交互动和沟通能力受损，同时伴有重复性行为和兴趣范围受限（美国精神病学协会，2013年）。最近的流行病学数据显示，美国ASD的总体患病率为每1000人中有27.6例（约1/36）（Maenner等人，2023年）。值得注意的是，男性患者的患病率是女性的3.8倍（Maenner等人，2023年）。这种显著的男性优势导致了ASD研究中的性别不平衡，大多数研究中的男性参与者数量超过女性（Hull等人，2017年）。ASD患者在脑功能和结构以及临床表现方面存在性别差异（Floris等人，2021年；Horwitz等人，2023年；Li等人，2024年；Ingalhalikar等人，2013年；Cauvet等人，2019年；Lawrence等人，2020年；Jung等人，2015年）。除了流行病学上的性别差异外，还提出了理论解释来阐明ASD中的性别相关异质性。其中一个框架是性别不一致性（gender incongruence，GI）理论，该理论认为ASD男性和女性可能表现出偏向于相反性别的神经生物学特征，从而导致相对于典型对照组（TC）的性别分化减弱或逆转（Bejerot等人，2012年）。实证研究结果表明，ASD男性患者往往表现出类似神经典型女性的功能连接性（FC）模式，而ASD女性患者则表现出更“男性典型”的神经特征（Alaerts等人，2016年）。这些跨性别的内在功能组织变化在服务于社交认知、感觉和注意力过程的网络中最为明显（Alaerts等人，2016年；Lu等人，2024年）。尽管这一理论框架仍有待实证验证，但它为ASD的神经生物学中的性别相关异质性提供了潜在的解释。这些发现强调了将性别特定因素纳入ASD研究的重要性，以便更好地理解其神经机制。

已有大量研究报道了ASD患者静息状态下功能连接性（resting-state functional connectivity，FC）的性别差异（Tavares等人，2022年）。例如，ASD患者的default-mode network（DMN）中的功能连接性模式缺乏典型对照组（TC）应有的性别差异（Olson等人，2020年）。此外，ASD男性的mentalizing network（mentalizing network）的FC增强，而ASD女性的FC减弱（Yang和Lee，2018年）。虽然这些静态连接性发现显著推进了我们对ASD脑网络性别差异的理解，但传统的静息状态FC分析基于这样的假设：在整个功能性磁共振成像（fMRI）扫描过程中FC模式保持稳定（Allen等人，2014年）。然而，动态FC（dynamic functional connectivity，dFC）研究的最新进展表明脑网络会经历有意义的时间变化（Allen等人，2014年）。尽管在ASD中发现了FC模式的改变（Liao等人，2018年；Chen等人，2022年；Guo等人，2023a；Yue等人，2022年），但关于ASD中动态功能脑连接性的性别差异的研究仍然不足。在ASD中观察到dFC变化的性别差异，ASD男性和女性在前后DMN以及社交脑网络和感觉运动网络区域之间的动态连接性模式存在差异（Lu等人，2024年）。此外，ASD患者脑网络动态整合的灵活性也存在性别差异（Gao等人，2024a）。尽管滑动窗口方法在dFC研究中被广泛使用，并为脑网络动态提供了宝贵的见解（Gonzalez-Castillo和Bandettini，2018年；Falahpour等人，2016年），但它受到若干方法学限制的制约。一个主要限制是其对参数选择（如窗口长度、形状和相邻窗口之间的重叠）的敏感性，这些因素可能显著影响估计的连接性模式，甚至引入伪影（如混叠效应（Hindriks等人，2016年；Leonardi和Van De Ville，2015年）。此外，由于每个连接性估计反映了给定窗口内所有数据点的总体贡献，因此难以准确确定连接性变化的具体时间点（Esfahlani等人，2022年）。这些限制强调了进行逐时刻dFC分析的必要性，以探索ASD中功能脑网络动态的性别差异。

最近提出了一种新方法，将传统上作为所有时间点之间的皮尔逊相关系数（Pearson's correlation）计算的FC分解为逐时刻的共波动模式，称为边缘时间序列（edge time series，eTS）（Faskowitz等人，2020年）。这种方法能够表征不同脑区域之间的dFC变化，捕捉每个时间点的连接强度快速波动（Esfahlani等人，2022年；Esfahlani等人，2020年；Cutts等人，2023年）。它为研究脑区域之间的FC瞬态动态提供了新的框架（Friston，1994年）。研究发现，高幅度共波动模式驱动了全脑FC模式，这些高幅度共波动模式包含更多个体特异性信息（Esfahlani等人，2020年；Jo等人，2021年）。此外，高幅度共波动时刻分析比使用所有时间点的方法更能反映行为差异，如工作记忆和智力，因为这些事件受头部运动等噪声的影响较小（Cutts等人，2023年；Power等人，2012年）。此外，在高幅度时刻，脑网络更为稳定，这可能反映了大脑中的高效信息处理状态（Hindriks等人，2016年）。最近以边缘为中心的研究进一步证明了这一框架在ASD中的实用性，应用eTS分析来表征快速共波动动态，并指出瞬态高幅度共波动可以捕捉到观看电影时ASD相关的功能协调障碍（Esfahlani等人，2022年）。因此，使用高幅度共波动模式来探索dFC有助于更好地揭示大脑功能组织随时间的变化（Chumin等人，2023年）。然而，ASD静息状态下高幅度共波动模式的动态及其性别差异仍有待探索。

本研究旨在通过高幅度共波动时刻来探讨ASD患者和典型对照组（TC）脑功能网络动态的性别差异。首先，使用eTS进行了瞬时共波动分析，并进一步利用均方根（root sum square，RSS）来确定高幅度共波动。之后，计算了脑功能网络的时间变性，以探索ASD中的性别差异。最后，评估了脑功能网络的时间变性改变与ASD临床症状之间的关系。基于先前关于ASD静息状态静态和dFC的性别差异的研究（Lu等人，2024年；Tavares等人，2022年），我们假设ASD男性和女性可能表现出不同的FC动态模式，反映了脑网络组织中的潜在性别特定差异。在本研究中，“性别差异”用于描述事后组间比较，而“性别差异”专门指诊断-性别交互作用效应，表明性别效应的幅度或方向因诊断而异。

部分片段

参与者

原始的静息状态fMRI数据来自开放获取的自闭症脑成像数据交换（Autism Brain Imaging Data Exchange，ABIDE，http://fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/abide/）I/II数据库（Di Martino等人，2014年；Di Martino等人，2017年）。最初的选择标准是是否存在ASD女性参与者。随后对这些站点中的参与者进行了以下步骤的筛选：(a) 头部运动较小的参与者（即平移头部运动小于2毫米）

诊断和性别对脑功能网络时间变异性的主要影响

在VAN（visual network，VN）中观察到诊断对网络内部时间变异性的显著主要影响（F _(1,788) = 66.624，p < 0.001，经过FDR校正，图2（A）），未检测到显著的诊断-性别交互作用。事后分析显示，与TC组相比，ASD组在VAN中的时间变性显著增加（p < 0.001，经过FDR校正）。所有网络都观察到诊断对网络间时间变异性的显著主要影响

讨论

在本研究中，我们采用了逐时刻eTS分析，并基于高幅度共波动的时间点计算了脑功能网络的时间变性，以探讨ASD患者FC动态的性别差异。双因素方差分析（two-way ANOVA）结果显示，诊断、性别以及诊断-性别交互作用对FC动态有显著的主要影响。与TC组相比，ASD患者的网络内部FC显著更高

结论

本研究关注了ASD中FC动态的精细尺度性别差异，发现多个脑网络（包括CO、DMN、SAN、SMN、SUB和VN）的网络内部FC时间变性表现出显著的诊断-性别交互作用效应。进一步的症状严重程度预测分析表明，脑功能网络的时间变性可以预测ASD男性的社交沟通缺陷和ASD女性的社交互动缺陷

作者贡献声明

高磊：撰写——初稿，可视化，方法论，资金获取，正式分析，概念化。侯月：撰写——初稿，可视化，方法论，正式分析，概念化。董晓娇：撰写——审稿与编辑，概念化。王晨晨：撰写——审稿与编辑，概念化。崔东：撰写——审稿与编辑，资金获取，概念化。郭晓楠：撰写——审稿与编辑，监督，方法论

伦理声明

所有实验方案均获得了当地机构审查委员会的批准。所有参与者均签署了书面知情同意书或同意书。有关诊断方案和伦理声明的详细信息请参见http://fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/abide/。

资助

本研究得到了国家自然科学基金（编号62303396）、河北省自然科学基金（编号H2024203007和H2023203007）、河北省教育厅科研项目（编号BJK2024067）、河北省燕赵金桥人才聚集计划重点人才项目（编号B2025008）、秦皇岛市科技计划（编号202501A112）和河北省重点实验室项目（编号202250701010046）的资助。崔东得到了国家自然科学基金的资助

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文所述工作的财务利益或个人关系。