《Nature Communications》：Connectivity of the adult human brain with sequential neurogenesis of circuits and transcriptomics signatures
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本研究针对人脑网络架构的形成机制这一系统神经科学难题，创新性地将大脑回路的胚胎神经发生时序（FirsT）与成人脑连接组特征相关联。研究人员通过分析高分辨率神经影像数据发现，脑区结构中心性遵循“早出生者更富集（older-get-richer）”原则，而功能连接则呈现相反趋势。转录组学分析进一步揭示了神经发生时序与神经系统发育、突触调控及相关神经系统疾病基因表达的显著关联，为理解脑网络发育规律及其与疾病关联提供了全新视角。
人脑作为自然界最复杂的系统之一，其精密的网络架构如何形成一直是神经科学领域的核心难题。脑网络不仅具有多尺度特征——从微观神经元连接到宏观脑区交互，更呈现出典型的小世界、无标度等复杂网络拓扑特性。传统研究多从空间布局或能量优化角度探讨脑网络形成机制，然而一个更深层次的问题尚未解答：大脑发育过程中的胚胎神经发生时序是否决定了成人脑网络的最终架构？
近期发表在《Nature Communications》的一项突破性研究，通过整合胚胎发育学、多模态神经影像和脑转录组学数据，首次系统揭示了人类大脑回路胚胎神经发生时序（First neurogenic Time, FirsT）与成人脑连接组架构之间的内在联系。这项由Ibai Diez、Fernando Garcia-Moreno等学者完成的研究，不仅验证了“早出生者更富集（older-get-richer）”的脑网络形成原则，还发现了“年龄优先连接（preferential-age-attachment）”的新规律，为理解脑网络发育提供了全新视角。
研究团队采用多学科交叉方法，主要关键技术包括：基于跨物种比较发育生物学数据确定18个大脑宏回路（MACs）的胚胎神经发生时序；利用人类连接组计划（HCP）的7T高分辨率弥散磁共振成像（dMRI）和静息态功能磁共振成像（fMRI）数据，重建2566个感兴趣区域（ROIs）的结构和功能连接矩阵；应用复杂网络理论计算节点中心性指标；整合艾伦人脑图谱（AHBA）转录组数据进行空间关联分析；采用蒙特卡洛模拟检验统计显著性。
Sequential neurogenesis, brain segmentation and connectivity
研究首先根据胚胎神经发生时序将人脑划分为18个发育独立的宏回路（MACs），从最早产生的蓝斑核（LC，胚胎第28天）到最晚产生的枕叶皮层（胚胎第54天）。通过人类连接组计划的184名健康成人7T MRI数据，构建了包含2566个ROIs的结构和功能连接网络。这种精细的脑区划分确保了发育时序分析的准确性，为后续网络拓扑分析奠定了基础。
Node centrality versus sequential neurogenesis: the "older gets richer"
研究核心发现是脑网络节点中心性与胚胎神经发生时序的显著相关性。在结构连接层面，脑区的特征向量中心性（EC）与FirsT呈负相关（Spearman偏相关=-0.44，p=0.003），即越早产生的脑区在结构网络中越倾向于成为枢纽节点。相反，功能连接中心性则与FirsT呈正相关（Spearman偏相关=0.34，p=0.018），表明晚期产生的脑区在功能网络中更具中心性。这一发现证实了结构网络的"早出生者更富集"原则，而功能网络呈现相反趋势，反映了脑网络发育的时间梯度规律。
Connectivity versus sequential neurogenesis: the "age preferential attachment"
研究进一步发现连接概率和连接强度与脑区神经发生时间差（△FirsT）密切相关。结构和功能网络中，脑区间神经发生时间差越小，连接存在的概率越高（Spearman相关分别为-0.53和-0.94），连接强度也越大（Spearman相关分别为-0.74和-0.87）。这一"年龄优先连接"规律表明，神经发生时间相近的脑区更易建立强连接，可能源于它们共享相似的可塑性时间窗口。
Transcriptomic signatures of hubness and embryonic age
转录组学分析揭示了基因表达与神经发生时序的深度关联。12756个蛋白编码基因的表达与FirsT、结构和功能中心性图谱显著相关。富集分析显示这些基因主要参与神经系统发育、神经元投射发育、离子运输调控、膜电位、突触可塑性和传递等生物学过程。细胞类型特征分析发现中脑神经型、前额叶皮层小胶质细胞和星形胶质细胞、胎儿神经元等显著富集。疾病关联分析显示精神神经发育障碍、记忆损伤、癫痫等疾病相关基因显著富集。
Linking neurogenesis time with disease associated genes
疾病基因分布分析发现，自闭症谱系障碍（ASD）、帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）和癫痫相关基因在神经发生时序和网络中心性分布中呈现特异性聚集。ASD和癫痫基因与神经发生时序和功能中心性呈正相关，而PD基因与结构中心性分布相似，AD基因则与功能中心性呈负相关。代表性基因如APOE、TREM2、SORL1（AD）、SCN1A、CUX2（癫痫）、SNCA、GBA（PD）、MEF2C、CACNA1C（ASD）等在极端百分位的分布支持了疾病相关基因可能通过影响网络枢纽而参与病理过程的假说。
研究结论表明，人类大脑连接组的架构受到胚胎神经发生时序的深刻影响，遵循"早出生者更富集"和"年龄优先连接"两大基本原则。这些发育规律在进化上高度保守，早期产生的脑区（如脑干）作为结构枢纽在网络上更具影响力，而晚期产生的联合皮层则在功能网络中发挥核心作用。转录组学关联进一步从分子层面证实了发育时序对脑网络架构的调控作用，为理解神经系统发育障碍和神经退行性疾病的发病机制提供了新视角。
这项研究的创新之处在于首次将胚胎发育时序、成人脑连接组特征和转录组学特征进行系统性整合，建立了从发育生物学到系统神经科学的桥梁。研究结果不仅深化了对脑网络形成机制的理解，也为神经系统疾病的早期诊断和干预提供了潜在靶点。未来研究可进一步探索神经发生时序规律在个体发育差异和疾病状态下的变化，为精准医疗提供理论依据。
