《Gut Microbes》：Role and mechanism of gut microbiota and metabolites in schizophrenia complicated with sleep disorder
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本综述系统探讨了肠道微生物群（GM）及其代谢物通过微生物-肠-脑轴（MGBA）在精神分裂症（SCZ）并发睡眠障碍（SD）中的关键作用。文章深入分析了GM失调如何通过神经递质（如5-HT、GABA）、免疫炎症（如IL-6、TNF-α）、神经内分泌（HPA轴）及代谢物（短链脂肪酸SCFAs、色氨酸代谢物）等多重通路影响SCZ症状与睡眠结构，并展望了以益生菌、益生元、饮食干预、粪菌移植（FMT）等靶向GM的潜在治疗策略，为理解共病机制和开发新型干预方案提供了重要视角。
精神分裂症（SCZ）是一种致残率高的重性精神障碍，其发病涉及遗传、环境、免疫及神经发育等多因素相互作用。大多数SCZ患者并发显著的睡眠障碍（SD），表现为失眠、睡眠碎片化、慢波睡眠减少和昼夜节律紊乱。这种共病不仅加重精神症状的严重程度，还显著影响治疗依从性和长期预后。
SCZ与SD的临床关联
流行病学调查显示，约八成精神病患者至少患有一种类型的SD。SCZ患者的睡眠脑电图（EEG）呈现出快速眼动（REM）睡眠潜伏期缩短、REM密度增加，以及非快速眼动（NREM）睡眠中慢波睡眠减少、睡眠纺锤波密度和振幅降低等特征。睡眠恶化会加剧SCZ的阳性症状（如幻觉、妄想）和阴性症状（如情感淡漠、社交退缩），并影响认知功能，甚至增加自杀风险。现有抗精神病药物对SD的改善作用有限，且常伴随体重增加、代谢综合征等副作用，凸显了探索新治疗靶点的迫切性。
SCZ并发SD患者的肠道微生物群特征
SCZ患者和SD个体均表现出肠道微生物群α多样性降低。SCZ患者的肠道菌群中，拟杆菌门（Bacteroidetes）等具有抗炎作用的菌门减少，而变形菌门（Proteobacteria）增加；在属水平上，产丁酸盐（具有抗炎和神经保护作用）的普拉梭菌（Faecalibacterium）、粪球菌（Coprococcus）和拟杆菌（Bacteroides）减少，而普雷沃菌（Prevotella）和柯林斯菌（Collinsella）增加。类似地，SD也与菌群多样性下降、普雷沃菌科（Prevotellaceae）和丹毒丝菌科（Erysipelotrichaceae）增加，而乳酸杆菌科（Lactobacillaceae）和双歧杆菌科（Bifidobacteriaceae）减少有关。双歧杆菌（Bifidobacterium）和拟杆菌（Bacteroides）与更长的夜间睡眠时间和更高的睡眠效率正相关。这些共性的菌群改变（如抗炎菌减少、促炎菌增加）表明SCZ与SD可能通过微生物-肠-脑轴（MGBA）产生协同相互作用。
肠道微生物群在SCZ并发SD中的潜在机制
微生物-肠-脑轴作为宿主-微生物相互作用的关键调节枢纽，通过神经、内分泌、免疫和代谢系统构成复杂的双向通讯网络。
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神经递质调节：肠道微生物群直接参与神经递质的生物合成。例如，乳酸杆菌（Lactobacillus）和双歧杆菌（Bifidobacterium）能促进色氨酸向5-羟色胺（5-HT）转化，进而影响褪黑素合成；某些菌株还能直接合成γ-氨基丁酸（GABA）。SCZ患者常存在色氨酸代谢向犬尿氨酸途径增强的偏移，导致5-HT和褪黑素合成减少，这可能共同促成精神症状和睡眠问题。
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免疫炎症通路：菌群失调可导致肠屏障功能受损，脂多糖（LPS）等物质易位，激活免疫细胞分泌白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子，引发神经炎症。SCZ患者中较高的炎症标志物水平与脑源性神经营养因子（BDNF）降低和认知功能障碍相关。睡眠剥夺也可升高血浆LPS和TNF-α水平，表明炎症是连接菌群失调、SCZ和SD的重要桥梁。
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神经内分泌调节：下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是应激反应的核心。SCZ患者常存在HPA轴功能失调，表现为基础皮质醇水平升高。睡眠不足可激活HPA轴，而高皮质醇水平又会抑制褪黑素合成，干扰睡眠调节中枢，形成“内分泌紊乱-睡眠问题-疾病恶化”的病理循环。
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代谢物介导的调节：肠道微生物代谢产物，如短链脂肪酸（SCFAs，包括丁酸盐、丙酸盐、乙酸盐）、色氨酸衍生物和胆汁酸，是影响中枢神经系统功能的关键信号分子。丁酸盐不仅能增强血脑屏障完整性，还能通过激活迷走神经通路调节睡眠-觉醒周期。SCZ患者血清丁酸盐水平升高与阳性症状评分（PANSS）降低正相关。色氨酸代谢异常和胆汁酸水平降低也参与SCZ和SD的发病机制。
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昼夜节律紊乱：肠道菌群的组成和代谢物（如SCFAs）存在昼夜波动，并能调节核心时钟基因（如Bmal1, Clock, Per2, Cry1）的表达。SCZ患者外周血细胞中CLOCK、PER2和CRY1基因表达显著降低，成纤维细胞中CRY1和PER2的节律性表达消失。菌群-时钟基因相互作用破坏了睡眠-觉醒周期的稳定性。
基于肠道菌群失调的SCZ并发SD潜在治疗策略
针对MGBA的干预策略为改善SCZ共病SD提供了新方向。
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益生菌：特定益生菌株，如植物乳杆菌PS128（Lactobacillus plantarum PS128），在研究中显示出改善失眠患者疲劳、焦虑、抑郁及睡眠脑电活动的作用。多菌株益生菌补充可改善精神分裂症谱系障碍患者的肠道通透性、炎症标志物和认知功能。
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益生元：低聚半乳糖（GOS）、低聚果糖（FOS）和菊粉型果聚糖等益生元可促进有益菌生长，增加SCFAs（尤其是丁酸盐）的产生，并调节下丘脑和海马中BMAL1和CLOCK时钟基因的表达，从而有望改善昼夜节律。
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饮食干预：生酮饮食被证实可改善双相情感障碍和SCZ患者的主观睡眠质量（PSQI评分）。高纤维饮食通过促进SCFAs产生，有助于维持肠黏膜和血脑屏障完整性，调节菌群组成和免疫稳态。
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粪菌移植（FMT）：将健康供体的粪便菌群移植给患者，可直接重塑肠道微生态系统。动物实验表明，移植SCZ患者的菌群可诱发小鼠出现SCZ样行为及神经递质改变。初步临床研究显示FMT可降低患者血液皮质醇水平，改善睡眠和情绪。
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靶向代谢物药物治疗：直接补充微生物代谢物或其前体（如SCFAs），或使用靶向代谢途径的药物（如吲哚胺2,3-双加氧酶IDO抑制剂，以调节色氨酸-犬尿氨酸代谢途径），可能绕过个体菌群差异，实现更精准的调控。
结论与展望
SCZ共病SD涉及菌群失调、神经炎症、神经内分泌紊乱、代谢异常及昼夜节律失调等多层次复杂相互作用。靶向肠道微生物群及其代谢物，通过益生菌、益生元、饮食调整、FMT等多种策略干预MGBA，为打破SCZ与SD之间的恶性循环、改善患者精神症状和睡眠质量提供了充满希望的新途径。未来研究需结合宏基因组学等多组学技术，从描述性关联深入机制探索，并开展大规模临床试验，推动个体化精准治疗策略的发展。
