《Gut Microbes》：The role of gut microbiome in aging-associated diseases: where do we stand now and how technology will transform the future
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本综述系统阐述了肠道微生物组作为衰老关键调控因子的最新进展，揭示了其通过慢性炎症、免疫失调等机制参与多种衰老相关疾病（如神经退行性疾病、癌症、代谢疾病等）的病理过程，并前瞻性探讨了多组学技术、人工智能、自体粪菌移植（FMT）等前沿技术如何推动精准医疗和健康老龄化（healthy aging）策略的发展。
引言
衰老是几乎所有生物体经历的自然现象，伴随功能逐渐衰退和对疾病易感性增加。近年研究将肠道微生物组失调列为衰老的新标志之一，其在衰老及相关疾病中的作用日益受到关注。随着年龄增长，肠道微生物多样性减少，菌群组成发生改变，例如Bacteroidota（原拟杆菌门）和Clostridium比例变化，这些变化与慢性炎症、免疫调节紊乱及代谢失衡密切相关。
肠道微生物组在衰老相关疾病中的作用
2.1 感染性疾病与抗菌素耐药性
肠道微生物组通过竞争营养、分泌抗菌肽等方式抑制病原体定植，其代谢产物如短链脂肪酸（SCFAs）和色氨酸衍生物具有免疫调节功能。衰老导致的微生物失调会增加感染风险，例如艰难梭菌（C. difficile）感染。粪菌移植（FMT）已被批准用于复发性艰难梭菌感染，但其在衰老人群中的广泛应用仍需更多机制研究支持。
2.2 自身免疫性疾病
微生物组失调与类风湿关节炎（RA）、多发性硬化（MS）等自身免疫疾病相关。衰老伴随的免疫衰老（immunosenescence）和微生物组变化可能加速自身免疫进程。例如，Erysipelatoclostridium和Ruminococcaceae等菌属与风湿性多肌痛（PMR）风险相关，提示微生物组在老年自身免疫病中具潜在调控作用。
2.3 神经退行性疾病
阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）患者肠道微生物组成发生显著改变，如AD患者中Bacillota（原厚壁菌门）减少，Bacteroidota增加。微生物衍生的淀粉样蛋白和脂多糖（LPS）可能通过促进神经炎症和血脑屏障破坏加剧疾病进展。益生菌如Clostridium butyricum和Akkermansia muciniphila在动物模型中显示神经保护作用。
2.4 精神疾病
抑郁、焦虑、双相情感障碍（BD）等精神疾病在衰老人群中患病率上升，其发生与微生物组失调相关。例如，抑郁患者中Bifidobacterium和Lactobacillus等有益菌减少，而促炎菌Enterobacteriaceae增加。益生菌干预可改善情绪症状，但其机制尚待深入探索。
2.5 癌症
微生物组影响癌症发生、发展及治疗反应。肠道微生物多样性降低与癌症预后不良相关。微生物功能冗余性提示，基于生态网络（如TOPOSCORE评分）的评估比单一菌群指标更具临床意义。膳食纤维和SCFAs可增强免疫检查点抑制剂（ICI）疗效，相关临床试验正在进行中。
2.6 代谢疾病
肥胖和2型糖尿病（T2DM）与微生物组失调密切相关。衰老过程中SCFAs产生菌减少，导致肠道屏障功能受损和系统性炎症。SCFAs通过激活G蛋白偶联受体（GPR41/43）和抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）调节能量平衡和胰岛素敏感性。
2.7 肾脏疾病
肠道-肾脏轴在慢性肾病（CKD）和急性肾损伤（AKI）中发挥重要作用。微生物衍生的尿毒症毒素（如硫酸对甲酚）和SCFAs水平变化影响肾功能。衰老伴随的微生物失调可能加速肾功能衰退。
2.8 心血管疾病
微生物代谢产物氧化三甲胺（TMAO）和苯乙酰谷氨酰胺（PAG）与心血管疾病风险相关。衰老人群中，微生物年龄（MA）升高者心血管事件风险增加，独立于传统危险因素。
2.9 骨骼与肌肉疾病
骨质疏松、骨关节炎和肌少症与微生物组相关。Lactobacillus和Ruminococcus等菌群通过调节骨代谢和肌肉功能影响老年健康。
2.10–2.13 感觉与生殖系统疾病
视觉丧失、听力下降、皮肤老化及生殖系统功能衰退均与微生物组变化相关。例如，肠道-视网膜轴和肠道-皮肤轴的提出，为相关疾病提供了新的干预视角。
赋能技术：微生物组研究与工程
3.1 功能多组学方法
培养组学（culturomics）、宏基因组学、宏转录组学、宏蛋白质组学和宏代谢组学等技术可全面解析微生物组成和功能，促进机制研究。
3.2 合成生物学与基因工具
CRISPR/Cas9等基因编辑技术可用于微生物重编程，设计具有治疗功能的工程菌。遗传逻辑电路、生物传感器和自杀开关等技术提高了微生物治疗的精准性和安全性。
3.3 人工智能在微生物组与衰老研究中的应用
机器学习（ML）和深度学习（DL）模型可预测微生物年龄、疾病风险，并整合多组学数据揭示宿主-微生物相互作用机制。
3.4 生物样本库
微生物组和衰老相关生物样本库为研究提供了重要资源，促进精准医疗发展。
3.5 自体粪菌移植促进健康衰老
自体FMT通过年轻时期储存的粪便样本，在老年期回输以恢复微生物稳态，是一种潜在抗衰老策略。
3.6 伦理框架
结合自主、不伤害、有利和公正四大伦理原则，制定了适用于微生物组与衰老研究的伦理指南。
3.7 PRIME框架
提出PRIME（Profile-Review-Identify-Map-Evaluate）五阶段研究框架，系统推进微生物组与衰老研究从关联发现到临床转化。
精准营养与空间环境的影响
精准营养通过调控微生物组改善代谢健康，延缓衰老。空间环境中的微重力、辐射等因素会导致微生物失调，加速衰老相关变化，益生菌和合生制剂可作为对抗措施。
结论
肠道微生物组在衰老及相关疾病中扮演核心角色。尽管临床转化面临挑战，但多组学、人工智能、合成生物学等技术的融合有望推动精准医疗发展，PRIME框架将为健康老龄化提供系统化研究路径。
