《Biomolecules》：Melanin and Neuromelanin in Humans: Insights Across Health, Aging, Diseases, and Unexpected Aspects of Fungal Melanogenesis
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本文系统综述了黑色素（Melanin）与神经黑色素（Neuromelanin, NM）在人类健康、衰老及疾病（如帕金森病PD、阿尔茨海默病AD）中的双重作用，并创新性地引入真菌黑色素作为比较模型。文章深入探讨了NM在脑内稳态、金属解毒及氧化应激中的关键功能，揭示了其在神经退行性疾病中从保护者转变为促炎因子的“双刃剑”角色。同时，文章通过对比真菌黑色素在极端环境（如电离辐射）下的卓越适应性，为开发神经保护策略及空间辐射防护材料提供了新的生物灵感。
引言：黑色素的双面性与神经黑色素的奥秘
黑色素，源自希腊语“melas”（意为黑色或黑暗），是一类广泛存在于生命界的多功能生物聚合物。在人类中，它不仅是皮肤、毛发和眼睛颜色的决定者，更在细胞防御和环境适应中扮演着关键角色。其中，神经黑色素（Neuromelanin, NM）作为一种特殊形式，主要富集于人类大脑的黑质致密部（Substantia Nigra pars compacta, SNc）和蓝斑（Locus Coeruleus, LC）的儿茶酚胺能神经元中。
长期以来，NM被认为是多巴胺代谢的惰性副产物，其功能是作为“海绵”来螯合和中和重金属（如铁、铅、汞）等有害物质，从而保护神经元。然而，近年来的研究揭示了一个更为复杂的图景：NM在健康状态下是脑内稳态、金属解毒和氧化应激反应的关键调节器；但在神经元开始退化时，NM会释放到细胞外空间，并携带其积累的毒素，激活小胶质细胞（大脑的免疫细胞），引发慢性神经炎症，从而加速帕金森病（PD）等神经退行性疾病的进程。
本文旨在通过整合组学技术（转录组学、蛋白质组学、代谢组学、表观遗传学）的最新进展，深入探讨NM在健康和疾病中的分子环境。同时，文章将人类黑色素生成与真菌黑色素生成进行对比，探索驱动其功能的趋同和分化进化压力，并展望其在神经保护和天体生物学中的潜在应用。
人类黑色素与神经黑色素
黑色素生成
人类黑色素合成是一个高度调控的过程，涉及多个基因、酶和转运蛋白。皮肤和毛发色素沉着主要归因于两种类型的黑色素：真黑素（Eumelanin，黑色/棕色）和褐黑素（Pheomelanin，红色/黄色）。其生物合成主要由酪氨酸酶（TYR）等酶促级联反应控制，并受到一系列关键基因的调控：
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酪氨酸酶（TYR）：黑色素合成的限速酶，催化L-酪氨酸羟基化为L-3,4-二羟基苯丙氨酸（L-DOPA），并氧化L-DOPA为DOPA醌。
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酪氨酸酶相关蛋白1（TYRP1）/DOPA色素互变异构酶（DCT）：催化真黑素途径中的后续步骤。
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黑皮质素1受体（MC1R）：调节产生的黑色素类型，其常见遗传变异与红发、白皙皮肤和黑色素瘤风险增加密切相关。
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小眼畸形相关转录因子（MITF）：被认为是黑色素生成的“主调节器”，控制TYR、TYRP1、DCT等基因的表达。
神经黑色素生物合成：一条独特的、年龄依赖性的途径
与皮肤中高度酶促和酪氨酸酶依赖的过程不同，神经黑色素的合成被认为主要是通过胞质儿茶酚胺（主要是多巴胺和去甲肾上腺素）在亚铁离子和其他金属存在下的自氧化（Autoxidation）发生的。其形成过程涉及多个关键因素：
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非酶促氧化：儿茶酚胺在氧气和氧化还原活性金属（如Fe2+）存在下固有的自氧化倾向是NM形成的核心。
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酶促贡献：虽然NM合成不是经典的酪氨酸酶驱动过程，但一些酶可能仍参与其中。例如，醛脱氢酶（ALDHs）在儿茶酚胺代谢过程中解毒反应性醛类。
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溶酶体参与：NM颗粒被包裹在特殊的溶酶体样细胞器中，称为神经黑色素体或自噬溶酶体。涉及溶酶体生物发生、自噬和蛋白质降解途径的基因（如GBA、LRRK2、PINK1、PRKN）对于神经元健康至关重要。
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铁代谢：铁与NM密切相关，调节铁稳态的基因（如FTL、SLC11A2、HFE）至关重要。
体内和体外神经黑色素检测方法
NM的检测方法主要分为适用于活体受试者的非侵入性体内技术和在脑组织上进行的确定性死后分析。
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体内检测方法：
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磁共振成像（MRI）：非侵入性NM检测的当前金标准是神经黑色素敏感MRI（NM-MRI）。该技术不直接可视化NM色素，而是可视化与其相关的关键成分：铁。NM-铁复合物是顺磁性的，会缩短纵向弛豫时间（T1时间），因此在T1加权像上，富含NM的SNc和LC区域显示为高信号区域。
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正电子发射断层扫描（PET）：该分子成像技术依赖于放射性示踪剂（放射性配体）的施用，旨在与体内的特定分子靶点结合。虽然专用的NM-PET示踪剂尚未进入临床使用，但几种化合物已显示出前景。
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死后检测方法：
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组织学染色：Fontana-Masson染色是用于此目的的最经典和最特异的方法，可将NM颗粒染成独特的深棕色或黑色。
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免疫组织化学（IHC）和免疫荧光（IF）：利用抗体标记特定蛋白质，如酪氨酸羟化酶（TH），以明确识别多巴胺能神经元。
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电子显微镜（EM）：用于检查NM颗粒本身的超微结构，揭示其复杂的细胞器形态。
神经黑色素在人类健康与疾病中的作用
组学技术的应用为NM含神经元的环境提供了前所未有的分子细节，阐明了它们在健康衰老和各种神经系统疾病中的脆弱性和独特的分子特征。
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帕金森病（PD）：PD的特征是黑质致密部色素性多巴胺能神经元的进行性变性。组学研究揭示了NM在PD中的关键作用：
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转录组学：单细胞RNA测序显示，在脆弱的NM丰富神经元中，对多巴胺能特性和功能至关重要的基因（如TH、SLC6A3、ALDH1A1）选择性下调。
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蛋白质组学：蛋白质组分析显示氧化修饰蛋白、脂质过氧化产物和聚集的α-突触核蛋白富集。NM已被证明与α-突触核蛋白发生物理相互作用并可能隔离α-突触核蛋白。
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表观遗传学：PD患者中表观遗传学研究揭示了黑质中广泛的DNA甲基化变化，特别是在线粒体功能、溶酶体途径和炎症相关基因的启动子区域。
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代谢组学：PD中脑脊液和脑组织的代谢组学分析表明儿茶酚胺代谢失调。
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阿尔茨海默病（AD）：虽然PD主要影响黑质，但AD病理影响不同的大脑区域，尽管富含去甲肾上腺素能NM含神经元的蓝斑是早期且持续受影响的区域。蛋白质组学研究表明，NM颗粒可能与淀粉样蛋白-β（Aβ）和过度磷酸化tau的早期聚集体共定位或结合。
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神经炎症和免疫反应：NM病理学的一个关键新兴方面是其在神经炎症中的作用。当NM从垂死的神经元中释放或过量存在时，它可以作为“损伤相关分子模式”（DAMP），触发先天免疫反应。暴露于合成或分离的NM的小胶质细胞表达促炎基因（如IL1β、TNF、NOS2）并下调抗炎标志物。
一个特例：真菌黑色素作为比较模型系统
黑色素在真菌中广泛存在，为其提供针对各种环境应激源的关键保护，包括紫外线辐射、干燥、酶降解和病原物种的宿主免疫防御。与人类神经黑色素不同，真菌黑色素通常存在于细胞壁中，充当强大的保护屏障。
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真菌黑色素生成的遗传途径：
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DOPA-黑色素途径（酪氨酸酶/漆酶依赖性）：该途径常见于致病性真菌，如新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）和黑曲霉（Aspergillus niger）。它利用酚类底物，如L-DOPA、酪氨酸或儿茶酚胺，但涉及不同的酶，如漆酶（Laccase）。
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二羟基萘（DHN）-黑色素途径（聚酮合酶依赖性）：这是丝状真菌中最常见的黑色素途径，包括植物病原体稻瘟病菌（Magnaporthe oryzae）和人类病原体烟曲霉（Aspergillus fumigatus）。该途径不直接使用L-DOPA作为前体，而是由聚酮合酶（PKS）催化途径的初始步骤。
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功能作用和极端微生物适应：
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毒力因子：在许多致病性真菌中，黑色素是一种关键的毒力因子。它保护真菌细胞免受宿主防御，包括巨噬细胞的吞噬作用、免疫细胞产生的活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的杀伤以及抗真菌药物。
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辐射防护和辐射趋向性：真菌黑色素最令人惊讶的功能之一是它能够保护甚至利用电离辐射，包括伽马辐射。一些黑色素真菌，特别是从切尔诺贝利反应堆分离的球孢枝孢菌（Cladosporium sphaerospermum），表现出“辐射趋向性”（Radiotropism）——向电离辐射源生长。这种现象表明，黑色素可能不仅提供保护，而且还介导一种辐射诱导的代谢活动形式，可能利用辐射能量进行生长或细胞过程。
跨界的黑色素
虽然人类和真菌是截然不同的生物，但它们都具有产生黑色素的特性，尽管是通过不同的遗传和生化途径。这是趋同进化的一个经典例子，即相似的功能解决方案源于不同的进化起源。
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趋同特性：
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聚合结构：两者都是异质的、无定形的聚合物。
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深色色素沉着：两者都是深棕色到黑色，表明它们具有广泛的共轭π电子系统。
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自由基清除：两者都是有效的自由基清除剂，中和ROS并保护细胞免受氧化损伤。
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金属结合：两者对金属离子，特别是氧化还原活性过渡金属如铁和铜，具有高亲和力。
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应激抵抗：两者都有助于抵抗各种形式的应激，包括氧化、化学和潜在的辐射应激。
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分化特性：
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生物合成：人类皮肤黑色素依赖于酪氨酸酶；神经黑色素主要依赖于儿茶酚胺的非酶促自氧化；真菌黑色素采用不同的PKS、漆酶或酪氨酸酶途径。
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定位：皮肤黑色素在黑色素细胞/黑色素体中，神经黑色素在神经元自噬溶酶体中，真菌黑色素主要在黑色素体和细胞壁中。
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年龄依赖性：神经黑色素随年龄积累；皮肤和真菌黑色素通常是按需合成或作为发育程序的一部分。
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辐射趋向性：明确的辐射营养生长仅在特定的黑色素真菌中观察到，而在人类细胞或神经元中未观察到。
未来方向与可能的转化应用
组学数据的全面整合对于破译NM调节神经元健康和疾病的精确机制具有巨大的前景。未来的研究方向包括：
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空间转录组学和蛋白质组学：这些技术将允许研究黑质和蓝斑特定亚区域内甚至单个NM含神经元内的基因和蛋白质表达。
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单核多组学：结合来自单核的基因组学、转录组学和表观基因组学，可以揭示控制NM丰富神经元中基因表达的表观遗传调控景观。
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神经黑色素的非侵入性成像：神经黑色素敏感MRI序列正在迅速发展，作为在体内可视化和量化黑质中NM水平的非侵入性工具。
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利用黑色素的多方面功能，包括针对神经黑色素途径的治疗策略：
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铁螯合：鉴于NM与铁之间的强关联，铁螯合剂正在被探索作为PD中的神经保护剂，以减少氧化应激。
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自噬和溶酶体功能的调节：旨在增强溶酶体功能和自噬的策略可以促进受损NM颗粒和α-突触核蛋白聚集体的清除。
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黑色素启发的生物材料：真菌黑色素卓越的辐射防护和转导特性正在启发开发用于辐射屏蔽和可持续生物电子应用的新型生物材料。
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靶向神经炎症：鉴于NM作为DAMP的作用，旨在调节小胶质细胞活化和减少神经炎症的疗法可能对PD和其他神经退行性疾病有益。
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真菌黑色素（也许有一天是神经黑色素）作为生物可利用的辐射对策？
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真菌黑色素已知具有辐射防护和抗氧化、自由基清除特性；这促使一些研究探索天然或合成黑色素如何用于开发针对辐射诱导的胃肠道损伤甚至肠易激综合征的预防性和修复性治疗措施。
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口服黑色素纳米颗粒作为各种生物医学应用中一种有前途的治疗工具正日益受到欢迎。除了在辐射对策中的几种用途外，人们对将黑色素纳米颗粒给药到大脑以治疗缺血性中风的治疗潜力产生了一些兴趣，因为黑色素对ROS和RNS具有天然的清除活性。
结论与未来展望
神经黑色素是进化适应性的一个迷人证明，在人类大脑稳态中扮演着关键而复杂的角色。虽然其合成在遗传和机制上不同于经典的皮肤黑色素生成，但其在金属螯合、氧化还原缓冲和炎症调节中的深度参与使其处于神经保护和神经退行性变的核心。组学技术在揭示NM含神经元的复杂分子环境中发挥了重要作用，揭示了在PD和AD等疾病中支撑其选择性变性的独特转录、蛋白质组和表观基因组脆弱性。此外，对真菌黑色素的比较研究，其遗传多样性的生物合成途径和卓越的辐射防护能力，为保护性生物聚合物的趋同进化提供了引人注目的见解，并为新的治疗和保护策略提供了生物灵感。
