经典直立性低血压与卧位高血压的血流动力学关联：外周阻力调控机制的新视角

《Journal of Hypertension》：Opening new perspectives on the Mediterranean–DASH diet: challenges and future directions

本综述深入探讨了经典直立性低血压（cOH）与卧位高血压（SH）共存的病理生理机制，重点分析了心率（HR）、每搏输出量（SV）及总外周阻力（TPR）对血压（BP）调控的相对贡献。文章创新性地应用对数比率（logratio）方法，揭示cOH患者中SH的高卧位TPR与直立时TPR反应不足是导致严重直立性低血压的关键。研究指出，自主神经功能衰竭可解释直立性低血压，但高卧位TPR可能涉及缓慢作用的体液性血管收缩因子，为理解这一临床矛盾现象提供了新思路。

　　

引言

直立性低血压是一种常见病症，患者在直立位时出现头晕、晕厥等不适。经典直立性低血压（cOH）定义为站立或倾斜台试验（TTT）中3分钟内收缩压（SBP）下降至少20 mmHg或舒张压（DBP）下降至少10 mmHg。其病因多样，包括低血容量、药物使用、心力衰竭以及导致压力反射衰竭的自主神经控制障碍。当累及传出神经纤维时，则称为神经源性直立性低血压（nOH），常见于多系统萎缩、帕金森病和纯自主神经衰竭等疾病。

一个常与nOH相关的问题是卧位高血压（SH），约50%的nOH患者存在SH。cOH和SH均影响生活质量，并增加心、脑、肾等靶器官损伤的风险，且二者均是心血管和非心血管死亡率的独立危险因素，因此成为重要的治疗目标。

SH的发生机制尚不明确。有研究试图从神经体液效应寻找解释，例如外周神经变性患者血浆去甲肾上腺素水平降低，或多系统萎缩等中枢自主神经功能障碍中残余的交感神经张力。多项共识声明描述了SH与直立性低血压严重程度（即直立位后血压下降幅度）之间的关联，但其机制未明。

平均动脉压（MAP）的三个血流动力学决定因素是总外周阻力（TPR）、每搏输出量（SV）和心率（HR）。近期研究发现，直立位时TPR增加失败是cOH的主要机制。本研究采用对数比率方法，可以定量比较HR、SV和TPR对血压变化的相对贡献。鉴于不同病因cOH中各因素的贡献尚不清楚，本研究纳入了各种原因的cOH患者，并未预先区分nOH与非nOH。

方法

本研究为回顾性研究，基于莱顿大学医学中心的TTT数据库。所有患者均因晕厥或疑似自主神经问题被转诊至神经科接受常规诊疗。研究筛选了2010年1月至2022年7月期间的3173份TTT记录，首先根据技术质量进行筛选。cOH的诊断需符合现行标准。研究纳入了所有cOH病例，不局限于特定疾病群体，因此结果可能代表多种潜在疾病，尽管已知原因的神经源性cOH患者占多数。对照组为因头晕就诊但TTT无异常、无自主神经功能障碍且症状可能源于非循环系统原因的人群，并与患者在性别和年龄上进行组间匹配。记录药物使用情况和就诊原因。需要强调的是，在该患者群体中，药物使用并未改变cOH的血流动力学模式。

TTT方案包括10分钟平卧休息期，随后进行70°头高位倾斜20分钟，或直至发生晕厥或出现限制性的晕厥前症状。采用无创容积钳法连续测量血压。同时记录至少一个导联的心电图和视频脑电图。

通过回顾视频记录精确提取头高位倾斜时间点。使用Modelflow生理模型推导出逐搏的MAP、SBP、DBP、HR、SV和TPR数据。所有血流动力学变量均通过线性插值重采样至1 Hz，并使用定制软件交互式清理因早搏、运动或技术问题引起的伪迹。提取倾斜前6分钟内和倾斜后10分钟内的数据周期。为简化定量分析，将测量数据简化为基线（卧位）和直立位两种状态。基线卧位值取倾斜前180秒至20秒共160秒的平均值。直立状态值取倾斜后180秒至240秒（即第4分钟）共60秒的平均值，这与评估cOH的常规时间点（直立后3分钟）相符。

根据nOH患者SH的共识标准（平卧休息至少5分钟后SBP ≥140 mmHg或DBP ≥90 mmHg），将患者和对照组各分为SH阳性（SH+）和SH阴性（SH-）两组。

首先计算每位受试者基线卧位期的MAP、HR、SV和TPR平均值。将整个时间序列的值除以其基线平均值，得到比率为1的基线期。然后对所有比值取对数，得到MAP_LR、HR_LR、SV_LR和TPR_LR的时间序列。值得注意的是，MAP_LR在任何时间点都等于HR_LR、SV_LR和TPR_LR之和。负对数比率表示相对于基线卧位值减少，正对数比率表示增加。统计分析时，计算每位受试者倾斜后第4分钟直立值的平均值。

使用双尾Mann-Whitney U检验比较血流动力学参数。采用Pearson线性回归分析直立位与卧位SBP差值与卧位值的关系。为校正多重比较，对18次比较应用Bonferroni校正，显著性阈值设定为P < 0.003。SH+与SH-组之间的血压比较不参与此校正，因其差异由定义决定。当P值在0.003到0.01之间时，报告为趋势。采用Fisher精确检验进行个体间变异的事后分析，显著性阈值设定为P < 0.05。

结果

研究共筛选出160份TTT记录，包括80名患者和80名对照者。50名cOH患者和61名对照者符合收缩期SH标准，被归类为SH+；24名cOH患者和25名对照者符合舒张期SH标准，且这些个体均已符合收缩期标准。无SH的对照组比有SH的对照组更年轻。对于cOH患者，两个亚组之间年龄无差异。

血流动力学变量显示，SH+组（包括对照组和cOH患者）的卧位MAP、SBP和DBP均显著高于SH-组，且这种差异在倾斜后持续存在。直立位导致cOH/SH+组的MAP下降比cOH/SH-组更显著。在整个cOH组中，较高的卧位SBP与较大的SBP下降相关。而对照组的倾斜诱导SBP反应则不依赖于基线SBP。对DBP的事后分析发现，高DBP组的SBP绝对下降值大于低DBP组，但直立位与卧位SBP的比值在两组间无差异。

心率分析表明，无论是在卧位还是直立条件下，患者或对照组的SH+与SH-组之间的HR均无差异。

每搏输出量分析显示，卧位SV在cOH患者或对照组的SH-和SH+组之间无差异。倾斜后所有四组的SV均立即下降。直立第4分钟的SV值在对照组的SH+与SH-组之间，以及cOH患者的SH+与SH-组之间均无差异。

总外周阻力分析发现，对照组中SH+组的卧位TPR有高于SH-组的趋势。在患者中，SH+组的基线卧位TPR显著高于SH-组。TPR在对照组和cOH患者的SH+和SH-组之间表现出巨大差异。当头高位倾斜时，对照组SH+组的TPR增加幅度更大且最终值更高，而cOH/SH+组的TPR在头高位倾斜后没有增加。由于cOH/SH+组对倾斜的反应不同，倾斜第4分钟时cOH/SH-和cOH/SH+组的TPR无显著差异。

对数比率分析显示，在对照组内，MAP_LR、HR_LR、SV_LR和TPR_LR在SH+和SH-组之间无差异，表明对照组中直立位MAP的相对贡献不依赖于SH。在cOH组内，SH+和SH-组之间的MAP_LR无显著差异。HR_LR在倾斜后为正值，表示增加，且在患者或对照组内的SH-和SH+组之间无差异。SV_LR为负值，表示减少；在cOH患者中，SH+组的SV减少程度大于SH-组。在对照组内，TPR_LR在SH+和SH-组之间无差异。然而，对于患者，TPR_LR在cOH/SH-组为正值，在cOH/SH+组为负值。换言之，TPR在SH+组下降，而在SH-组上升。

个体间变异性分析显示，第4分钟对数比率值中，三个血流动力学变量对MAP的贡献存在明显的个体差异。在cOH组内，最严重的直立性低血压发生在TPR_LR为负值（即TPR下降）的患者中。cOH/SH+组中超过一半的个体出现TPR下降，这与无论初始卧位血压如何均出现MAP大幅降低相关。cOH/SH+组中TPR下降的比例显著高于cOH/SH-组。

讨论

本研究证实高TPR是解释高卧位血压的主要机制，这一结论同时适用于有无cOH的患者。较高的卧位血压伴随着更严重的cOH。这种严重SH与严重cOH之间的关系源于TPR看似矛盾的行为：尽管伴有SH的cOH患者在倾斜后未能增加TPR，但他们在卧位时仍表现出过高的TPR值。

关于卧位高血压，本研究结果与先前发现一致，即较高的卧位血压与较高的TPR相关。cOH/SH+患者和高血压对照组的MAP和TPR水平相似。两者主要区别在于cOH患者在倾斜后TPR没有增加。这种在需要时无法进一步增加TPR的失败，直接导致了cOH/SH+组比cOH/SH-组出现更严重的cOH。TPR对这些组间差异的重要性在对数比率分析中通过cOH/SH+组较小的TPR_LR清晰显现。

关于直立性低血压的严重程度，研究表明卧位血压（即SH）与cOH的严重程度相关：较高的卧位血压与直立后较大的血压降幅相关。DBP与SBP的密切关系使得DBP的结果与SBP非常相似。值得注意的是，这适用于绝对差值，但如果将倾斜后的MAP变化表示为比率（如对数比率），则cOH患者的SH+和SH-组之间比率无差异。发现更严重的cOH与更高的卧位血压相关使治疗决策复杂化，因为严重的SH需要降压措施，而cOH则需要升压措施。

SH的潜在机制可能因神经源性病因而异。例如，在多系统萎缩患者中，SH被归因于残余交感神经张力，但这可能不适用于其他疾病。在帕金森病中，心脏和血管的交感神经去神经支配以及随之而来的心脏β-肾上腺素受体超敏反应已被充分记录，并推测与副交感神经功能障碍共同促成直立性低血压。

对于替代机制，cOH/SH+组的直立性血压下降显然是由于TPR增加失败，这强烈提示存在交感神经损伤意义上的血管收缩功能缺陷。然而，这些相同的患者其高卧位血压却是由高TPR引起的。这就产生了疑问：无法在直立位实现交感神经血管收缩的患者，为何在卧位会有高TPR？研究者首先推论，完全的压力反射麻痹应会削弱通过交感神经血管收缩实现高TPR的能力，无论是在卧位还是直立位。其次，研究者假设自主神经功能在需要快速变化时最为重要，例如刚站立起来时。如果这些假设成立，那么cOH/SH+患者的高卧位TPR仅在与自主神经衰竭兼容的情况下，才可能是由另一个缓慢作用的因素引起的。此类缓慢作用的例子可能包括前述的残余交感神经张力或对循环神经体液因子的超敏反应。此外，内分泌体液反应也可能发挥作用。众所周知的倾斜回卧位后的血压 overshoot（在自主神经衰竭患者中常见）也提示，缓慢作用的因素在倾斜回卧位后继续维持TPR，从而导致高血压。先前研究已经假设了神经体液因素在此过程中的影响。研究者强调，TPR反映任何原因引起的血管收缩，而不仅仅是交感神经作用导致的血管收缩。循环儿茶酚胺是被研究最多的，尤其是帕金森病中的去甲肾上腺素，其中交感神经去神经支配会降低血浆去甲肾上腺素水平，而人为增加去甲肾上腺素会迅速升高血压。研究发现血管紧张素II在伴有SH的cOH患者中升高，这也可以解释高TPR。加压素不仅受压力反射影响，也受血管紧张素II调节，并能引起血管收缩。在更中枢性的压力反射衰竭中，加压素的释放减少，这在更严重低血压的患者中常见，他们往往依赖加压素反应。因此，加压素是自主神经衰竭中重要的血压调节因子。这些神经体液因素可能解释了本研究发现TPR看似矛盾的行为，或许与其他因素（如残余交感神经张力）共同作用。简言之，TPR可能依赖于以不同速度起作用的机制：自主神经衰竭可能优先损害快速机制，因此当需要快速行动时（如站立时）其衰竭最为明显。相反，缓慢作用的因素持续存在且无法被快速对抗，这至少部分解释了SH。

局限性

研究结果强调了TPR在血压调节中的重要作用，并与本文中所有cOH病例主要涉及自主神经贡献的观点相符。因此，数据支持所有cOH本质上可能都是神经源性的观点，同时伴有非神经源性因素的不同贡献。本研究未测量神经体液因子，因此无法评估它们是否有助于解释TPR的行为。

对照组并非完全健康的个体，而是包括服用各种药物、经过年龄和性别匹配的人群。药物可能影响血压的决定因素，但不太可能解释组间差异，因为两组均使用药物。更重要的是，在本研究群体中对血流动力学药物效应的分析发现，排除使用降压药的患者后结果并未改变。虽然最终分组在病理生理学上并非纯粹，但它们确实代表了日常实践中遇到的患者。

最后，研究基于Modelflow数据，意味着SV和TPR是估算值而非直接测量。需要强调的是，目前没有技术能直接测量TPR，而Modelflow最擅长估算血压成分的相对变化，这正是本研究所做的。当血压极快变化时（如血管迷走性晕厥期间），Modelflow可能不准确，但本研究关注倾斜后第4分钟的测量，因此不受此缺点影响。使用Modelflow可以可靠地推导出TPR和心输出量（HR与SV的乘积）的相对变化。

展望

区分cOH的具体病因，研究不同神经性和神经退行性疾病中TPR和HR的反应，可能会产生有趣的结果。需要进行异同分析的研究，以揭示其背后多样的神经和神经体液机制。本研究注意到的大量个体间变异值得进一步探索；例如，SV大幅下降的患者与TPR严重衰竭伴SH的患者可能需要不同的cOH治疗方法，从而实现个性化医疗。