发酵天麻通过协同调控cAMP/BDNF/CREB信号通路与肠道菌群-代谢轴改善CUMS诱导的小鼠抑郁

《Journal of Future Foods》：Fermented Gastrodia elata Blume ameliorates CUMS-induced depression in mice: synergistic regulation of cAMP/BDNF/CREB signaling and gut microbiota-metabolite axis

本研究针对抑郁症治疗药物副作用大、起效慢的临床难题，探索了蜜环菌发酵天麻（FG）的抗抑郁潜力。研究发现，发酵后天麻素（GAS）和对羟基苯甲醇（HBA）含量显著提升，FG通过调节肠道菌群平衡（如增加Akkermansia丰度）、激活cAMP/BDNF/CREB信号通路、改善海马突触可塑性，有效缓解CUMS小鼠的抑郁样行为及神经损伤。该研究为开发以FG为基础的功能性食品抗抑郁提供了新策略。

　　

抑郁症是一种全球范围内致残率极高的精神疾病，据世界卫生组织统计，全球约有2.8亿患者，其中老年人患病率高达5.7%。传统抗抑郁药如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）虽广泛应用，但长期使用易引发自杀倾向、性功能障碍等严重不良反应。此外，抑郁症的发病机制复杂，涉及社会、心理及生物多重因素，尤其与“肠-脑轴”功能紊乱密切相关。近年来，研究发现肠道菌群通过代谢产物（如短链脂肪酸、神经递质前体）和免疫调节途径，直接影响中枢神经系统的5-羟色胺（5-HT）、脑源性神经营养因子（BDNF）等关键分子，这为抑郁症的“肠源性”病理机制提供了新视角。

在此背景下，兼具药用与食用价值的天麻（Gastrodia elata Blume, GE）及其活性成分（如天麻素GAS、对羟基苯甲醇HBA）已被证实具有抗抑郁潜力，但天然GE成分含量有限且作用机制不明确。值得注意的是，蜜环菌（Armillaria gallica）作为GE生长过程中的共生菌，其发酵过程可能提升活性成分含量并增强功效。然而，蜜环菌发酵天麻（FG）的抗抑郁作用及其通过“肠-脑轴”调控的具体机制尚未系统揭示。为此，本研究发表于《Journal of Future Foods》，旨在探究FG对慢性不可预知温和应激（CUMS）诱导的抑郁症小鼠模型的改善作用及多维度机制。

研究团队首先通过高效液相色谱（HPLC）和超高效液相色谱-质谱联用（UPLC-QE-MS/MS）分析发现，蜜环菌发酵使GE中6种标志性成分总量提升28.5%，其中GAS含量增加3.8倍，HBA增加1倍。进一步通过CUMS小鼠模型结合行为学测试（蔗糖偏好实验SPT、强迫游泳实验FST等）、16S rRNA肠道菌群测序、血清非靶向代谢组学、蛋白质免疫印迹（Western blot）及免疫荧光等技术，系统评估了FG对抑郁样行为、神经炎症、肠道菌群结构、海马突触可塑性相关蛋白表达的影响。

3.1 发酵提升天麻活性成分含量

发酵后GAS和HBA的显著增加源于蜜环菌对GE中 parishin类成分的酯键水解作用。非靶向代谢组学鉴定出FG中含75种化合物，包括酚类、萜类等，为抗抑郁作用提供物质基础。

3.2 FG改善CUMS小鼠抑郁样行为

FG中、高剂量组（400、800 mg/kg）可逆转CUMS引起的蔗糖偏好率降低、运动距离缩短及不动时间延长，效果与阳性药艾司西酞普兰（ESC）相当，表明FG能有效缓解快感缺失与行为绝望。

3.3 FG保护海马神经元结构

苏木精-伊红（H&E）染色和尼氏（Nissl）染色显示，FG修复了CUMS导致的海马DG、CA3区神经元排列紊乱及尼氏体减少；TUNEL染色证实FG抑制神经元凋亡。

3.4 FG调节神经递质与炎症因子

酶联免疫吸附（ELISA）检测发现，FG提升海马组织中5-HT、多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）等神经递质及BDNF、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）水平，同时降低白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子含量。

3.5 FG重塑肠道菌群平衡

16S rRNA测序表明，CUMS导致肠道菌群多样性下降，有益菌Akkermansia和Lachnospiraceae丰度降低，而FG治疗可恢复其水平，并抑制Muribaculaceae等菌群的异常增殖。

3.6 FG调控血清代谢通路

非靶向代谢组学揭示FG激活cAMP信号通路和色氨酸代谢（TRP-m），促进5-羟吲哚-3-乙酸（5-IAA）等代谢物生成，进而影响神经递质合成。

3.7 多组学关联分析验证“肠-脑轴”作用

Spearman相关性分析显示，Akkermansia与cAMP通路代谢物、BDNF呈正相关，与炎症因子负相关，证实肠道菌群通过代谢物-神经炎症轴参与抑郁调控。

3.8 FG激活cAMP/BDNF/CREB通路

Western blot结果表明，FG抑制CUMS引起的CREB和细胞外信号调节激酶（ERK）过度磷酸化，上调BDNF表达，分子对接提示GAS、HBA与CREB、BDNF蛋白具有高亲和力。

3.9 FG增强突触可塑性

FG下调海马中N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）亚基NMDAR1、NMDAR2A及钙/钙调蛋白依赖激酶IIα（CaMKIIα）表达，上调突触后致密蛋白95（PSD-95）和突触素1（Syn1），改善突触超微结构。

综上所述，本研究首次揭示蜜环菌发酵天麻通过协同调控“肠道菌群-代谢物-cAMP/BDNF/CREB”轴，改善CUMS诱导的抑郁样行为、神经炎症及海马突触损伤。其核心机制包括：（1）提升GAS、HBA等活性成分含量；（2）重塑肠道菌群结构，促进有益菌定植；（3）激活cAMP信号通路与色氨酸代谢，增加神经递质合成；（4）调节NMDA受体及其下游PSD-95、Syn1表达，增强突触可塑性。该研究不仅为天麻的发酵增效提供新策略，也为开发以FG为基础的功能性食品抗抑郁提供了理论依据。未来需进一步开展特定菌株与代谢物的功能验证，并探索FG在临床患者中的应用潜力。