《Brain and Behavior》：Identifying Immune Cells as Mediators in the Impact of Gut Microbiota on Congenital Malformations of the Nervous System
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本文采用两样本孟德尔随机化（TSMR）方法，首次系统揭示了肠道菌群通过特定免疫细胞（如CD20+B细胞、CD25+调节性T细胞）介导，对神经系统先天性畸形（如神经管缺陷）的因果影响。研究发现，真杆菌科（Eubacteriaceae）等保护性菌群可降低畸形风险，而大肠杆菌属（Escherichia）等有害菌群则增加风险。相关代谢通路（如组氨酸降解通路HISDEG.PWY）和免疫标记物（如CD45RA+CD8+T细胞）的介导效应进一步阐明了“肠-免疫-脑轴”作用机制，为靶向干预提供了新策略。
引言
先天性神经系统畸形是导致婴幼儿死亡和残疾的重要因素，其病因涉及遗传与环境因素交互作用。近年来，肠道菌群通过“肠-脑轴”调控神经发育的作用备受关注，但菌群如何通过免疫系统介导这一过程尚不明确。本研究利用两样本孟德尔随机化（TSMR）方法，系统分析肠道菌群、免疫细胞与神经系统先天性畸形之间的因果关联及介导机制。
方法
研究基于大规模全基因组关联研究（GWAS）数据，包括7738例个体的肠道菌群指标、3757例个体的731种免疫细胞表型，以及芬兰基因计划（FinnGen）中超过50万样本的先天性神经系统畸形数据。采用TSMR分析菌群对畸形的总效应、直接效应及免疫细胞介导效应，并通过异质性检验、多效性检验确保结果稳健性。
结果
肠道菌群对畸形的因果效应
共发现19种肠道菌群指标与畸形风险显著相关。其中，厚壁菌门（Firmicutes）下的真杆菌科（Eubacteriaceae）和真杆菌属（Eubacterium）表现出保护性效应，而大肠杆菌属（Escherichia）和拟杆菌属（Bacteroides）则增加风险。菌群代谢通路分析显示，N-乙酰氨基葡萄糖降解通路（GLCMANNANAUT.PWY）和组氨酸降解通路（HISDEG.PWY）与风险正相关，而三羧酸循环通路（P105.PWY）等具有保护作用。
免疫细胞的介导作用
9类免疫细胞被确定为关键介导因子。例如：
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保护性介导：CD20在IgD+CD24+B细胞上的表达与畸形风险负相关，提示B细胞可能通过调节母胎界面免疫稳态发挥保护作用。
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风险性介导：CD25在IgD?CD24?B细胞上的表达与风险正相关，可能反映过度免疫激活对神经管闭合的负面影响。
其他如CD4+CD8+T细胞绝对计数、CD45RA在静息CD4调节性T细胞上的表达等也显示出显著介导效应。
讨论
本研究从“肠-免疫-脑轴”角度揭示了菌群影响神经发育的新机制。保护性菌群可能通过短链脂肪酸等代谢物调节母体免疫状态，进而影响胎盘功能与胎儿神经炎症；而风险菌群可能通过脂多糖等分子模式激活有害免疫应答。免疫细胞如CD20+B细胞和调节性T细胞的平衡对维持胚胎期免疫耐受至关重要，其失调可能导致神经管闭合异常。研究结果与动物实验和临床观察一致，如有研究显示母体丁酸盐产生菌的改变可影响子代神经炎症水平。
结论
肠道菌群通过免疫细胞介导对神经系统先天性畸形产生因果影响，其中特定菌属（如真杆菌科）和免疫标记物（如CD20+B细胞）可能成为潜在干预靶点。未来需在多人群队列中验证结果，并深入探索菌群代谢物调控免疫-神经发育的具体分子通路。
