《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》：Longitudinal changes in subcortical functional connectivity during Alzheimer’s disease progression
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本研究针对阿尔茨海默病(AD)个体化纵向皮层下功能连接(FC)变化轨迹的研究空白，利用大规模纵向神经影像数据集，采用规范建模方法量化认知障碍(CI)患者相对于正常衰老群体的皮层下FC偏离。研究发现CI患者除边缘网络外，皮层下FC广泛降低，且这些改变与记忆和执行功能下降显著相关。该研究为理解AD相关连接组病变提供了新视角，并为个体化预后评估和靶向干预指明了方向。
人类的大脑是一个极其复杂的网络系统，认知和行为依赖于大脑皮层和皮层下结构之间大规模神经网络的整合。阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）作为一种神经退行性疾病，逐渐影响着患者的认知、情感和生活质量。传统上，AD研究多聚焦于海马体、内侧颞叶和新皮层联合区等大脑皮层区域，因为这些区域在疾病早期受累且与记忆缺陷密切相关。然而，这种“皮层中心”的视角可能忽视了皮层下结构（如纹状体和丘脑）在AD病理生理中的重要作用。
随着神经影像学技术的发展，功能连接（functional connectivity, FC）——通过静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）测量的大脑自发活动的时间相关性——已成为研究脑病理的关键特征。尽管已有研究利用FC区分正常衰老与AD特异性脑改变，并预测从轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）向AD的转化，但大多数现有研究集中于群体水平的比较，难以捕捉个体从正常衰老轨迹偏离的纵向变化。这限制了区分病理变化与正常变异的能力，迫切需要个体化的分析方法来更好地量化AD中的网络破坏。
为了弥补这一研究空白，由Sunghun Kim、Sewook Oh、Hyunjin Park和Bo-yong Park组成的研究团队开展了一项创新性研究。他们利用大规模纵向神经影像数据集，应用规范建模方法，旨在刻画整个成年生命周期中皮层下FC的轨迹。该研究论文发表在《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》上，为理解AD相关的连接组病变提供了新的见解。
研究人员为开展本研究，主要应用了几项关键技术方法。他们利用了阿尔茨海默病神经影像倡议（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）数据库和人类连接组计划-衰老（Human Connectome Project-Aging, HCP-A）数据库的大规模神经影像数据。研究采用了基于种子的功能连接分析，以双侧皮层下结构为种子点构建皮层下-皮层和皮层下-皮层下FC。核心分析方法是广义加性模型（Generalized Additive Model for Location, Scale and Shape, GAMLSS），用于建立皮层下FC的规范衰老轨迹。通过计算百分位数得分（centile scores）来量化认知障碍（cognitive impairment, CI）个体相对于规范轨迹的偏离。最后，使用线性混合效应模型（linear mixed-effects models）评估皮层下FC百分位数得分的纵向变化，并分析其与神经心理学评估和正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography, PET）生物标志物的关联。
3.1. 皮层下FC的规范年龄效应
研究人员首先利用HCP-A队列刻画了七个双侧皮层下区域FC的年龄相关差异。结果显示，不同的皮层下区域在不同功能网络中呈现出独特的年龄相关变化模式。例如，伏隔核（accumbens）的FC随年龄增长在与皮层网络的连接中总体呈增加趋势，而海马体（hippocampus）的FC则呈下降趋势。杏仁核（amygdala）和丘脑（thalamus）与体感运动、视觉和注意网络的FC减少。尾状核（caudate）与额顶叶和默认模式网络的FC降低，而苍白球（pallidum）和壳核（putamen）与默认模式网络的FC则呈现相对微弱的增加。这些发现反映了每个皮层下区域独特的功能角色。在ADNI-CN队列中也观察到了可比较的年龄相关变化模式。
3.2. CI个体皮层下FC百分位数得分的纵向变化
为了评估CI个体皮层下FC相对于规范参考轨迹（即ADNI-CN组）的偏离，研究人员计算了每个个体在基线和随访时的百分位数得分。研究发现，相对于规范预期，所有皮层下区域均观察到广泛且进行性的百分位数得分下降。通过线性混合效应模型定量检查AD进展过程中FC百分位数得分的纵向变化，发现尾状核、海马体、壳核和丘脑的百分位数得分随时间推移出现广泛而显著的降低，特别是在视觉、体感运动和注意网络中。与此相反，主要参与边缘网络的眶额皮层和颞极，在伏隔核和尾状核中显示出FC百分位数得分的局部增加。此外，内侧枕叶皮层在海马体中表现出FC百分位数得分的增加。这些结果表明CI与涉及广泛皮层网络的皮层下FC的纵向变化相关。
3.3. 百分位数得分变化与神经心理学评估之间的关联
研究人员通过将百分位数得分的变化与每个脑区的情景记忆表现相关联，检验了CI个体皮层下FC改变的临床相关性。总体而言，体感区和背外侧前额叶皮层与多个皮层下区域的连接显示，百分位数得分与记忆结果之间存在显著正相关（r = 0.199至0.408），表明随着时间的推移，皮层下FC的更大程度保留（即增加）可能与较慢的记忆衰退相关。然而，在楔前叶、颞中皮层和顶下区域观察到显著的负相关（r = -0.202至-0.258），表明皮层下FC的更大程度增加与更严重的记忆丧失相关。执行功能（ADNI-EF）和语言（ADNI-LAN）评分也揭示了类似的关联模式，凸显了皮层下FC变化与认知表现之间的显著联系。
3.4. FC纵向变化与PET生物标志物之间的关联
研究人员通过关联皮层下FC的纵向变化与PET生物标志物，探讨了皮层下FC的纵向进展是否与AD病理积累相关。尽管有限的统计效力阻碍了明确的结论，但观察到FC改变与淀粉样蛋白（amyloid）和tau蛋白积累之间呈负相关趋势。特别是在伏隔核和海马体中观察到淀粉样蛋白积累与FC改变之间存在中等程度的趋势。
3.5. 敏感性分析
一系列敏感性分析验证了研究结果的稳健性。HCP-A为基础的规范模型在ADNI数据中拟合良好，残差较小。HCP-A转移模型与仅使用ADNI-CN数据构建的模型在纵向FC变化的t统计量图上显示出高度空间相关性。头动（framewise displacement, FD）与皮层下FC无显著相关，且包含FD作为协变量的模型结果与原始结果高度一致。纳入扫描站点信息和性别作为协变量后，结果模式仍保持高度一致，表明研究发现不受这些潜在混杂因素的影响。
本研究通过规范建模框架系统地描绘了AD中皮层下FC的改变轨迹。研究发现揭示了AD病理与皮层下-皮层回路紊乱的关联。在AD连续谱中最早且最一致的发现之一是皮层下-皮层FC的广泛下降。与广泛的FC下降相反，研究还观察到边缘和视觉网络中FC百分位数得分的局部增加。这种广泛FC下降伴随局部FC增加的模式，表明AD进展过程中皮层下-皮层回路存在发散性的超连接和低连接模式。超连接可能反映了在病理积累的情况下帮助维持认知表现的代偿机制，也可能是当代偿能力被超越时出现的适应不良重组。
研究发现强调了正确表征AD中皮层下-皮层FC改变对于识别大规模网络破坏的重要性，这可能指导靶向干预措施的开发。尽管探索性分析揭示了FC变化与淀粉样蛋白积累之间的负相关趋势，但未来需要更大样本量的纵向PET数据和更长的随访期来建立更清晰的机制联系。
综上所述，该研究通过个体化纵向FC轨迹追踪AD进展，深化了对AD相关连接组病变的理解。研究结果强调了将fMRI评估积极整合到临床实践中的重要性，为患者特异性预后和基于网络的靶向干预开发提供了新的思路和潜在途径。
