《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》：Identifying risk factors of young-onset dementia and evaluating evidence hierarchy: a meta-analysis and umbrella review
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本综述通过系统检索和伞状评价方法，首次全面评估了年轻发病痴呆（YOD）的可改变风险因素并进行了证据等级分类。研究发现卒中史与YOD风险增加具有令人信服的关联，而酒精使用障碍、糖尿病、抑郁等9个因素呈现高度提示性证据。研究强调神经精神症状和临床酒精障碍与YOD风险的密切关联，为针对年轻人群的痴呆预防策略提供了重要循证依据。
背景
痴呆症已成为日益严重的全球健康挑战，预计到2050年患病人数将比2019年增加近三倍。虽然晚发痴呆（LOD）是最常见的形式，但年轻发病痴呆（YOD）——根据临时共识定义为65岁之前出现症状——越来越受到关注。YOD显著 disrupts 职业轨迹，给伴侣和家庭带来沉重的照料负担，并对医疗系统造成巨大压力。根据2021年全球疾病负担研究（GBD 2021）最新数据，2021年40-64岁人群YOD的年龄标准化死亡率和年龄标准化伤残调整寿命年率分别为3.37和173.29。此外，从1990年到2021年，年龄标准化死亡率和年龄标准化伤残调整寿命年率的平均年度变化百分比均呈现持续上升趋势。
尽管遗传因素被广泛认为是YOD的重要贡献者，但遗传性痴呆在临床实践中可能相对罕见。先前一项研究也表明，只有6%的年轻发病阿尔茨海默病（YOAD）患者携带与AD相关的淀粉样前体蛋白或早老素1和2基因的已知常染色体显性突变。这表明其他尚未识别的遗传风险因素或环境因素可能在YOD的发病机制中起关键作用。2024年《柳叶刀》痴呆委员会更新强调，通过消除生命全程中的14个可改变风险因素，有可能预防或延迟近一半的痴呆病例。然而，现有证据大部分主要集中在LOD上，导致对YOD特定风险特征的研究相对缺乏。
方法
本研究是一项伞状评价，遵循2020年系统评价和荟萃分析优先报告项目指南，并在PROSPERO前瞻性注册。研究者系统检索了PubMed、Embase、Web of Science和Ovid MEDLINE从建库至2024年7月8日关于YOD非遗传风险因素的研究。2025年5月22日进行了二次检索，以识别2024年至2025年间发表的相关文献。检索未设置任何过滤器，并手动筛选了相关系统评价的参考文献列表。
研究仅纳入经同行评审的流行病学研究（如队列研究、病例对照研究、横断面研究）。YOD的定义遵循原始研究的标准，通常指65岁之前出现痴呆症状。风险因素定义为增加个体患病可能性的任何属性、特征或暴露。
数据分析使用纽卡斯尔-渥太华量表评估队列研究和病例对照研究的方法学质量。数据提取由两名研究者独立完成。在罕见结局假设下，将各种效应量指标视为相对风险的近似估计。当至少有三项来自不同人群的研究报告一致的暴露-结局关联时，对单个风险因素的效应估计进行汇总。使用逆方差加权的随机效应模型进行数据合成，计算合并相对风险及其95%置信区间。使用Cochran‘s Q检验和I2统计量评估异质性，并计算95%预测区间。使用Egger’s检验评估发表偏倚和小研究效应。
此外，还评估了最大研究的统计学显著性，并进行了过度显著性检验。应用10%可信度上限重新计算汇总效应估计值，以考虑观察性研究中可能导致虚假显著性的方法学局限性。
证据等级评估
根据预先设定的标准，将风险因素与YOD关联的证据强度分为四个等级：令人信服的、高度提示性的、提示性的或弱的证据。
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令人信服的关联需满足：随机效应模型下P < 1×10–6，YOD病例数>1000，最大研究P < 0.05，无异质性，95%预测区间不包含零值，无小研究效应证据，无过度显著性偏倚证据，10%可信度上限下仍显著。
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高度提示性关联需满足：随机效应模型下P < 1×10–6，YOD病例数>1000，最大研究P < 0.05。
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提示性关联需满足：随机效应模型下P < 10–3，YOD病例数>1000。
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弱关联仅需满足随机效应模型下P < 0.05。
结果
最终分析包含来自36篇出版物的31个非遗传风险因素与YOD风险的关联。在检验的31个关联中，有21个在随机效应模型下名义上具有统计学显著性。
研究发现，卒中史与YOD风险增加具有令人信服的关联。证据强度为高度提示性的关联包括：酒精使用障碍、糖尿病、抑郁、心境障碍、帕金森病、多发性硬化、抗抑郁药/抗精神病药的使用以及哮喘。证据强度为提示性的关联包括：较高的教育水平、短暂性脑缺血发作、精神分裂症、青年期认知能力较低、癫痫、创伤性脑损伤。证据强度为弱的关联包括：年龄较大、高血压、缺血性心脏病、骨折、慢性阻塞性肺疾病。未发现显著关联的因素包括女性性别、吸烟、饮酒、肥胖等。
敏感性分析显示，许多关联在限制于高质量队列研究后失去了最初的证据强度。只有酒精使用障碍和抑郁与YOD的关联在敏感性分析后仍保持高度提示性证据，而精神分裂症与YOD的关联从提示性证据升级为高度提示性证据。
讨论
本研究首次对YOD的可改变风险因素进行了全面的定量综合，并首次应用分级分类评估了这些发现的可信度。研究发现YOD在有神经系统或精神疾病史、以及早年教育水平较低和存在认知缺陷的个体中更为普遍。相比之下，代谢紊乱和感觉障碍对YOD发病的贡献似乎不如对LOD那样显著。
卒中史与YOD风险增加的令人信服关联，可能反映了潜在的痴呆病因，如卒中后认知障碍和痴呆。年龄和卒中严重程度是卒中后认知障碍和痴呆的关键决定因素。
酒精使用障碍与YOD的强烈关联得到了高度提示性证据的支持。乙醇作为一种神经毒性物质，可穿过血脑屏障直接影响神经元。长期暴露于高浓度乙醇及其代谢物乙醛可能导致永久性的脑结构和功能损伤。
抑郁与YOD的关联也得到了高度提示性证据的支持，尽管研究间存在显著异质性。抑郁与痴呆风险之间关系的机制尚不清楚，几种潜在机制被提出。研究还发现抗抑郁药的使用史与YOD风险增加相关。
局限性
本研究存在若干局限性。首先，由于观察性研究的性质，当前工作仅考察了各种潜在因素与YOD的关联，呈现的是相关性，不能直接推断因果关系。其次，许多已识别的关联存在相当大的异质性，这可能归因于“年轻发病”定义的差异以及研究间诊断实践的差异。第三，由于观察性研究数量有限，尤其是在检验某些特定风险因素与YOD风险的荟萃分析中，统计效能不足，导致证据可信度较低。
结论
研究结果表明，年轻个体痴呆风险与神经精神症状和酒精使用障碍密切相关，而代谢因素并未被确定为YOD的优先风险因素，这与LOD的风险因素不同。未来的研究应基于这些发现，进一步探索神经精神症状和酒精使用障碍在YOD中的潜在机制，并制定更有针对性的早期筛查和干预策略，以降低年轻人群的痴呆风险。
