《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》：Tau in Alzheimer's disease: Shaping the future patient journey
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本综述系统阐述了Tau蛋白作为阿尔茨海默病（AD）关键病理驱动因子的双重价值：既是极具潜力的治疗靶点，又是指导个体化诊疗的重要生物标志物。文章深入探讨了靶向Tau（包括磷酸化Tau[p-tau]、MAPT基因沉默等）的治疗策略（如单抗BIIB080、bepranemab）及其临床进展，强调了Tau病理（神经原纤维缠结[NFTs]）与认知衰退的强相关性优于Aβ。随着疾病修正疗法（DTTs）的发展，未来AD诊疗路径将更侧重于生物标志物（Aβ-PET、Tau-PET、血浆p-tau217）驱动的早期干预和组合治疗，这对医疗系统提出了应对更复杂决策、监测和基础设施的新挑战。
摘要
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种复杂的神经退行性疾病，其两大核心病理特征为β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和Tau蛋白神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）。近年来，靶向Aβ的疾病修正疗法（disease-targeted therapies, DTTs），如单克隆抗体lecanemab和donanemab，已获批准用于早期AD患者。然而，研究表明，要最大化临床疗效，可能需要同时干预多种病理驱动因素。越来越多的证据指出，Tau蛋白在AD病理生理中扮演着关键角色，与神经退行性变和认知衰退密切相关。目前，已有多种靶向Tau的治疗药物进入临床研发阶段。本综述旨在探讨Tau研究的进展如何塑造未来的AD患者诊疗路径，强调Tau作为治疗靶点和生物标志物的双重潜力，并思考其对已处于演变中的患者护理模式（包括更早诊断、工作流程改变和决策复杂化）可能带来的影响。
1. 引言
AD是导致晚发性认知衰退最常见的原因。其病理生理涉及Aβ和Tau蛋白的异常聚集，此外还包括突触功能障碍、炎症等。尽管疾病负担沉重，但AD治疗领域在近二十年曾面临瓶颈。近五年来，随着靶向Aβ的单克隆抗体获批，AD治疗格局发生了转变。这些疗法能延缓早期症状性AD的认知衰退，但认知功能仍会随时间恶化，提示需要同时针对其他病理靶点（如Tau）进行干预。
Aβ病理出现最早，而新皮层Tau缠结的积累更接近临床症状出现的时间，并且与症状的严重程度和进展的相关性比Aβ斑块沉积更强。Tau生物标志物在AD临床前和轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）阶段已显示出预测未来认知衰退的潜力。研究表明，治疗开始时通过Tau正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）成像的Tau NFTs水平会影响抗Aβ单克隆抗体的治疗反应幅度。因此，Tau是一个有前景的治疗靶点，也是有价值的预后和药效学生物标志物。
2. Tau在AD病理生理中的作用
在生理状态下，Tau是一种高度可溶的微管相关蛋白，对维持神经元正常功能至关重要。Tau由微管相关蛋白Tau（MAPT）基因编码，通过选择性剪接产生6种亚型，根据微管结合域重复序列的数量可分为3R和4R Tau。在AD等病理状态下，Tau会发生异常翻译后修饰（post-translational modifications, PTMs），如过度磷酸化（hyperphosphorylation），导致其功能失调、聚集形成NFTs。
Tau磷酸化是研究最深入的PTM。在AD大脑的病理环境中，Tau激酶和磷酸酶活性失衡，导致Tau过度磷酸化。这会使Tau从微管上解离，引起轴突运输失调、突触功能障碍和神经退行性变。过度磷酸化的Tau单体可自我聚集形成二聚体、寡聚体、前缠结，最终形成NFTs。Tau寡聚体具有神经毒性，可破坏基因组、线粒体功能、细胞信号传导等，并能引发强烈的神经胶质反应，加剧神经炎症。较大的Tau聚集体和NFTs则作为细胞质内的物理屏障，损害正常细胞代谢。
除磷酸化外，其他PTMs如乙酰化、泛素化等也在Tau调控中起作用。Tau病理的扩散遵循可预测的模式（Braak分期），最初出现在脑干，然后逐步累及内侧颞叶（medial temporal lobe, MTL）、边缘系统，最后波及新皮层。这种神经元间病理Tau的传播被认为是通过一种“朊病毒样”播种机制实现的。
3. Tau作为未来AD治疗格局中的治疗靶点
靶向Tau具有坚实的理论基础，可能减少Tau的传播和聚集，并减轻Aβ相关的毒性。多种作用机制不同的Tau靶向疗法正在临床研发中，包括抑制异常Tau产生、防止Tau错误折叠和聚集、阻断Tau在神经元间传播等。
靶向病理性Tau经突触传播的细胞外阶段是一个有前景的策略。早期针对Tau蛋白N末端的抗体试验未达终点，可能与靶点表位有关。目前，针对Tau中段表位的药物（如单抗bepranemab）和靶向微管结合域的单抗（如etalanetug，正在与lecanemab联合试验）已进入后期临床试验阶段。
细胞内抑制Tau产生也是重要策略。例如，BIIB080是一种鞘内给药的反义寡核苷酸，可选择性靶向MAPT信使RNA以减少Tau蛋白合成。其早期试验显示，可剂量依赖性地降低脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中的磷酸化Tau（p-tau）181和总Tau水平，并减少Tau-PET显示的聚集Tau病理。其他有潜力的靶点包括减少Tau磷酸化（如激酶抑制剂）、Tau聚集抑制剂、微管稳定剂和Tau降解剂等。
4. Tau生物标志物在未来患者旅程中的作用
Tau生物标志物在药物研发中作用关键，并有望过渡到临床使用。最成熟的检测方法包括PET和CSF检测，而新兴的血液生物标志物（blood-based biomarkers, BBMs）因其成本较低、可及性好，有潜力改变临床护理路径。
Tau聚集体可通过Tau-PET在体可视化和量化。目前已有[18F]flortaucipir等Tau-PET示踪剂获批用于评估AD患者的Tau负荷。Tau-PET在临床研究中可用于根据Tau负荷水平对患者人群进行富集或分层，并作为试验终点。Tau病理沿Braak分期的进展与认知障碍的发生和进展相关。研究提出了“caTAUstrophe”概念，指当存在Aβ时，MTL区的Tau增殖加速并扩散至新皮层，这与认知恶化密切相关，是AD病理过程中的关键事件。在donanemab的III期试验中，根据基线Tau-PET水平（标准化摄取值比，standardized uptake value ratio, SUVr）对患者进行分层，结果显示低至中等Tau负荷的患者获益更大，凸显了Tau-PET在识别可能对治疗反应最佳患者方面的潜在效用。
CSF和血浆中的Tau生物标志物，如不同的磷酸化Tau异构体（p-tau181, p-tau217, p-tau231），可在AD临床前和MCI阶段出现异常，早于Tau-PET可检测到的显著变化。其中p-tau217在预测Aβ病理方面表现出高准确性。此外，CSF中与不溶性Tau聚集体病理更相关的标志物，如微管结合区Tau物种（MTBR-tau243），以及与早期可溶性Tau组装体相关的磷酸化位点（如p-tau serine262和356）也显示出前景。这些生物标志物在诊断、预测、确定最佳治疗窗口和提供预后见解方面具有潜在价值。
5. 不断演变的AD患者旅程
DTTs的出现使得理想的AD患者旅程概念发生范式转变，重心转向在疾病最早临床阶段实现生物标志物确认的诊断。未来若有靶向Tau的DTTs问世，可能会加速这一转变，增加更早寻求评估的患者数量，并使治疗决策、实施和监测更加复杂化。
5.1. 治疗决策
随着不同类别DTTs的出现，治疗决策将趋向个体化，但也增加了复杂性，包括治疗类型、起始时机以及联合或序贯疗法的获益风险考量。临床医生可能需要构建包括个体生物标志物谱在内的全面临床图像，以确定最合适的药物和方案。未来Tau靶向疗法可能作为单药、与抗Aβ单抗联合使用或作为序贯/附加治疗。考虑到AD的多因素性质，联合治疗或序贯策略可能是必要的。此外，AD患者常合并其他病理（如α-突触核蛋白、TDP-43），这会影响治疗选择。对于已接受抗Aβ治疗并达到“治疗相关Aβ清除”（treatment-related amyloid clearance, TRAC）状态的患者，附加或序贯DTTs的决策还需考虑生物标志物谱的改变。
5.2. 治疗实施与监测
新的DTTs可能具有独特的给药途径。例如，一些在研Tau靶向疗法采用鞘内给药，可能给药频率较低。新类别的DTT将有独特的风险谱和安全考量，需要特定的监测方案。抗Aβ单抗需要MRI监测淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities, ARIA）。未来若有两类DTTs可用，针对不同病理，治疗效果的监测以及联合用药背景下生物标志物的解读将变得更加复杂。需要制定基于数据的标准来指导治疗调整或停止。
6. 结论
Tau蛋白既是AD领域有前景的治疗靶点，也是宝贵的生物标志物。AD是一种多因素疾病，针对多种病理驱动因素可能是最大化临床效果所必需。Tau在AD病理生理中至关重要，与Aβ斑块沉积相比，它与症状严重程度和认知衰退的相关性更强。多种作用机制不同的Tau靶向药物正在研发中。Tau生物标志物正在深化我们对AD病理过程的理解，并在临床研究中发挥越来越大的作用。有效Tau靶向DTT的潜在问世，将推动AD诊疗向更早期、更个体化的方向发展，同时也对医疗系统应对复杂决策和监测的能力提出了更高要求。
