《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》：Multi-omics integration reveals shared genetic architecture between metabolic markers and gray matter atrophy in Alzheimer’s Disease
编辑推荐：
本研究通过整合神经影像学、转录组学和基因组学数据，系统揭示了阿尔茨海默病（AD）相关灰质体积（GMV）萎缩与葡萄糖/脂质代谢标志物（GLU、HbA1c、HDL-C、LDL-C、TG）的共享遗传基础。研究人员采用SDM-PSI元分析、转录组-神经影像关联分析和conjFDR方法，鉴定出20-87个共享基因，其中6个核心基因（KBTBD4、FNBP4等）富集于Aβ聚集和磷脂酰肌醇代谢通路。该发现为理解AD中代谢失调与神经退行间的分子桥梁提供了新视角。
随着全球人口老龄化加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）已成为威胁老年人健康的重大公共卫生问题。这种神经退行性疾病不仅导致患者认知功能进行性衰退，还给家庭和社会带来沉重负担。尽管科学家们对AD的研究已持续数十年，但其发病机制仍有许多未解之谜。传统上，AD的主要病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑和Tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结。然而，近年来越来越多的证据表明，代谢紊乱在AD的发生发展中扮演着关键角色。
特别值得关注的是，葡萄糖和脂质代谢异常与AD病理变化之间存在密切联系。临床观察发现，2型糖尿病患者患AD的风险显著增加，而血脂异常也被认为是AD的危险因素之一。同时，神经影像学研究一致显示，AD患者大脑多个区域出现明显的灰质体积（Gray Matter Volume, GMV）减少，这种结构变化往往在认知症状出现前数十年就已开始。但是，代谢异常与脑结构改变之间是否存在共享的遗传基础？这个重要问题至今尚未得到系统解答。
正是为了破解这一科学难题，天津医科大学总医院放射科的研究团队开展了一项创新性的多组学整合研究。他们巧妙地将神经影像学、转录组学和基因组学方法相结合，深入探索了AD相关GMV改变与五种关键代谢标志物之间的遗传关联。这项研究成果发表在《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》上，为理解AD的发病机制提供了新的视角。
研究团队采用了多项先进的技术方法来完成这一复杂研究。首先，他们通过系统文献检索和筛选，纳入了49项符合标准的神经影像学研究，使用SDM-PSI软件进行了基于体素的形态测量学（VBM）元分析。同时，利用艾伦人脑图谱（Allen Human Brain Atlas, AHBA）的基因表达数据，通过部分最小二乘回归（PLS）分析建立了基因表达与GMV改变的空间关联。此外，研究还整合了AD和五种代谢标志物（葡萄糖GLU、糖化血红蛋白HbA1c、高密度脂蛋白胆固醇HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇LDL-C和甘油三酯TG）的大规模基因组关联研究（GWAS）汇总数据，采用并发错误发现率（conjFDR）方法识别共享遗传位点。最后，通过基因本体（GO）富集分析和蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析，探索了共享基因的生物学功能。
3.1 纳入研究和样本特征
通过系统的文献检索和筛选流程，研究最终纳入了49项符合标准的研究，包含55个数据集，共计1945名AD患者和2598名健康对照。这些研究提供了详细的 demographic 和影像学信息，为后续的元分析奠定了坚实基础。
3.2 神经影像元分析揭示AD中的GMV改变
元分析结果显示，与健康对照组相比，AD患者在多个脑区呈现一致的GMV减少。受影响的主要脑区包括双侧颞中回（MTG）、右侧颞上回（STG）、缘上回（SMG）、右侧角回（AG）、海马体（HPC）、丘脑（Th）、双侧楔前叶（PCUN）、中扣带回（MCC）、左侧顶下小叶（IPL）、后下颞回（PITG）以及右侧额中回（MFG）。这些脑区涵盖了语言、记忆、情绪调节和执行功能等多个关键认知领域，解释了AD患者多样化的临床表现。
3.3 元回归分析和亚组分析
亚组分析发现，在使用3.0T磁场强度的MRI研究中，左侧海马和旁海马区域的异质性较高，且存在发表偏倚。这表明高场强MRI可能更敏感地检测到细微的结构变化，同时也反映了神经影像学研究中小样本研究存在的局限性。其他脑区的异质性和偏倚分析结果均不显著，支持了主要发现的可靠性。
3.4 转录组-神经影像关联分析
通过PLS回归分析，研究发现第一个PLS成分（PLS1）解释了超过20%的方差，且与病例对照差异图显著相关。通过保留空间自相关的置换检验，证实了这一关联的统计学显著性。最终鉴定出5349个与AD相关GMV改变显著相关的基因，为后续的交叉分析提供了重要基因集。
3.5 通过conjFDR分析揭示AD与代谢标志物的共享基因
条件分位数-分位数图显示AD与所有五种代谢标志物之间存在显著的遗传富集，表明多效性效应。在conjFDR < 0.05的条件下，研究确定了AD与各代谢标志物共享的独立基因组位点和对应基因数量：GLU（15个位点，102个基因）、HbA1c（17个位点，78个基因）、HDL-C（84个位点，354个基因）、LDL-C（86个位点，386个基因）以及TG（72个位点，338个基因）。将这些基因与GMV相关基因集交叉后，发现了20个与GLU共享的基因、17个与HbA1c共享的基因、78个与HDL-C共享的基因、87个与LDL-C共享的基因以及82个与TG共享的基因。特别值得注意的是，有6个基因（KBTBD4、FNBP4、MYBPC3、SLC39A13、PTPMT1和NUP160）在所有五种代谢标志物与AD相关GMV改变中均出现，提示这些基因可能在连接代谢失调与神经退行过程中发挥核心作用。
3.6 富集分析
GO富集分析显示，与TG共享的基因在Aβ结合等生物学过程中显著富集。而六个核心共享基因则富集于细胞结构、肌肉功能、磷脂代谢和信号转导相关功能。PPI网络分析进一步表明，NUP160在多个网络中处于核心位置，提示其在AD病理机制中的潜在重要性。
研究结论和讨论部分强调了这一研究的创新性和重要意义。该研究首次系统揭示了AD相关GMV萎缩与葡萄糖/脂质代谢标志物之间的共享遗传架构。通过多组学整合分析，不仅确认了代谢失调在AD中的重要作用，还识别了具体的遗传靶点和分子通路。
其中，SLC39A13作为锌离子转运蛋白，可能通过影响Aβ聚集和突触可塑性参与AD进程；PTPMT1则可能通过调节线粒体功能影响神经元能量代谢。而NUP160作为核孔复合体的关键组分，其在中枢作用提示核质运输障碍可能是连接代谢异常与神经退行的新机制。
这些发现不仅深化了对AD发病机制的理解，更重要的是为未来治疗策略提供了新方向。针对这些共享基因和通路，可能开发出同时改善代谢异常和神经退行的新型治疗方法。此外，这些遗传标志物也有潜力作为早期诊断生物标志物，助力AD的早期干预和预防。
尽管研究存在一些局限性，如元分析基于横断面数据无法确立因果关系，基因表达和影像数据来自不同个体等，但这项研究无疑为理解AD的复杂机制迈出了重要一步。未来研究可在此基础上，进一步探索这些共享基因的具体功能机制，以及它们如何介导代谢失调与脑结构改变之间的相互作用，最终为AD的精准防治提供新策略。
