《Health Science Reports》：Post-Covid Alzheimer and Its Remediation via PROTACs Therapy: A Comprehensive Review
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本综述系统探讨了COVID-19与阿尔茨海默症（AD）的病理关联，指出新冠病毒通过ACE-2受体侵入中枢神经系统，可能加剧Tau蛋白过度磷酸化和神经炎症，从而加速神经退行进程。文章重点介绍了靶向蛋白降解技术（PROTACs）这一新兴治疗策略，该技术通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）特异性降解致病蛋白（如Tau），为传统"不可成药"靶点提供了新思路。全文融合分子机制与临床前景，为后疫情时代神经退行性疾病防治提供重要参考。
后新冠时代阿尔茨海默症及PROTACs治疗综述
理解阿尔茨海默症：疾病本质与治疗困境
阿尔茨海默症（AD）作为一种进行性神经退行性疾病，主要特征包括学习记忆能力衰退和认知功能障碍。其病理基础在于β-淀粉样蛋白（Aβ）毒性沉积和Tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结。值得注意的是，大脑中负责学习记忆的海马区正是这些病理变化的主要受累区域。传统治疗策略主要针对β-淀粉样蛋白，包括使用βγ分泌酶抑制剂减少Aβ生成，或通过促进降解、产生抗体等方式清除Aβ。然而，血脑屏障的存在严重限制了药物递送效率，使得这些疗法效果有限。
新冠病毒与阿尔茨海默症的病理桥梁
严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）不仅攻击呼吸系统，更能通过表达于血脑屏障周细胞和星形胶质细胞的ACE-2受体侵入中枢神经系统。特别值得注意的是，阿尔茨海默症患者的嗅觉球中存在淀粉样前体蛋白（APP）过度表达，这为病毒绕过血脑屏障提供了直接通道。病毒刺突蛋白与ACE-2受体结合后，会下调该受体表达，导致血管紧张素II（Ang II）升高，引发脑部血管收缩、缺氧和氧化应激，最终加速神经退行进程。
APOE4基因：风险放大器
载脂蛋白Eε4等位基因（APOE4）是晚发性阿尔茨海默症（LOAD）的重要遗传风险因素。研究表明，APOE4携带者不仅阿尔茨海默症发病风险增加，对COVID-19的易感性和重症率也显著升高。其机制包括：破坏血脑屏障完整性、通过调节胆固醇稳态促进病毒刺突蛋白与ACE-2受体结合、引发过度炎症反应导致细胞因子风暴。特别值得注意的是，女性APOE4携带者脑脊液中Tau蛋白水平更高，提示该基因的神经毒性存在性别差异。
炎症风暴：共同致病通路
阿尔茨海默症与COVID-19共享重要的炎症通路。髓系细胞触发受体2（TREM2）和CD33等炎症相关受体在两种疾病中均异常高表达。特别是SARS-CoV-2刺突蛋白可作为CD33受体的配体，增强髓系抑制细胞活性，加重感染严重程度。NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体作为关键分子枢纽，既参与COVID-19相关炎症反应，又通过损害小胶质细胞清除Aβ的能力、促进Tau蛋白表达，共同推动阿尔茨海默症进展。
PROTACs：靶向蛋白降解新纪元
蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）作为革命性治疗策略，采用异双功能分子设计，同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶，利用泛素-蛋白酶体系统（UPS）实现特异性蛋白降解。与传统抑制剂不同，PROTACs不依赖活性位点结合，可靶向传统"不可成药"蛋白，且具有催化特性，低剂量即可实现持续降解。目前针对Tau蛋白的PROTACs（如PROTAC11-14）已在细胞和动物模型中展现显著降解效果，其中C004019分子单次给药即可在8天内降低50%的Tau蛋白水平。
GSK-3β：关键激酶靶点
糖原合酶激酶3β（GSK-3β）作为丝氨酸/苏氨酸激酶，在阿尔茨海默症发病机制中占据核心地位。它不仅参与Tau蛋白过度磷酸化和Aβ毒性，还调控神经炎症、氧化应激、突触可塑性等多个关键过程。新型PROTAC分子PT-65能有效降解GSK3α/β，减轻Aβ诱导的细胞损伤和Tau过度磷酸化，在动物模型中改善学习记忆缺陷。更有研究将PROTAC与纳米递送系统结合，开发出能高效穿透血脑屏障的纳米药物，在阿尔茨海默症模型小鼠中显示出显著认知功能改善。
挑战与前景：从实验室到临床
尽管PROTACs技术前景广阔，但仍面临稳定性差、体内渗透性低、细胞选择性有限等挑战。未来研究需聚焦于新型E3连接酶配体开发、结构优化（如非天然氨基酸替换、骨架修饰、环化策略），以及改进递送系统（如转铁蛋白受体介导的跨细胞运输）。特别是针对中枢神经系统疾病，需要设计能高效穿越血脑屏障的三重膜结构的智能递送系统。随着这些技术瓶颈的突破，PROTACs有望为后疫情时代神经退行性疾病的精准治疗开启新篇章。
