《Molecular Genetics and Metabolism》：Characterization of liver disease in a cohort of individuals with Niemann-Pick Disease, Type C1
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尼曼-匹克病C1型（NPC1）患者出生时肝疾病的存在和严重程度与神经症状发病年龄相关，且可能预示后续肝纤维化风险，需加强监测。
尼娜·阿格拉瓦尔（Neena Agrawal）|西蒙娜·比安科尼（Simona Bianconi）|丽贝卡·雅格（Rebecca Jaeger）|妮可·Y·法尔哈特（Nicole Y. Farhat）|德里克·M·亚历山大（Derek M. Alexander）|尼内特·西奈尼（Ninet Sinaii）|科琳·哈迪根（Colleen Hadigan）|伊丽莎白·贝里-克拉维斯（Elizabeth Berry-Kravis）|福布斯·D·波特（Forbes D. Porter）
美国马里兰州贝塞斯达市国立卫生研究院（National Institutes of Health）下属的国家人类基因组研究所（National Human Genome Research Institute）
摘要
目的
尼曼-皮克病C1型（Niemann-Pick Disease, Type C1，简称NPC1）是一种神经退行性溶酶体疾病，其最初的表现通常是出生时的胆汁淤积性肝病。神经退行性症状通常在后期出现。本研究的目的是探讨出生时是否存在肝病及其严重程度是否能够预测患者日后是否会发展成肝病，以及这些因素是否与神经症状的出现年龄有关。
方法
使用FibroScan、腹部超声和血浆肝功能检测，在93名NPC1患者中对其肝病情况进行评估，并在长达四年的时间内进行纵向观察。将这些数据与出生时是否存在肝病的记录进行对比分析。
结果
较高的肝硬度测量值表明肝纤维化的风险增加，这与婴儿期存在严重肝病的历史相关（p = 0.001）。出生时无肝病或仅有轻度/中度肝病的患者，其肝硬度测量值与有肝病的患者无显著差异（p = 0.002）。出生时存在任何程度肝病的患者，其神经症状出现的时间明显早于无肝病的患者（p = 0.002）。无新生儿肝病史的患者在出现神经症状时的平均年龄为10.3岁，而有轻度/中度肝病的患者为5.9岁，重度肝病的患者为3.6岁（p = 0.002）。
结论
出生时存在肝病可以为NPC1患者预测神经症状出现的时间提供依据。此外，出生时患有严重肝病的患者日后发生临床显著肝病的风险更高。鉴于有多份报告指出NPC1患者会患上肝细胞癌，因此应密切监测这些患者。
引言
尼曼-皮克病C型（Niemann-Pick Disease, Type C，简称NPC）是一种常染色体隐性溶酶体疾病，其特征是进行性神经退行性症状和内脏器官功能受损[22]。该病由（OMIM编号257220）或（OMIM编号607625）基因的双等位基因致病突变引起，发病率约为每89,000至120,000人中有1例[22,23]。这些基因编码的蛋白质功能异常会导致细胞内胆固醇运输受阻，进而使未酯化胆固醇在晚期内体和溶酶体中积聚[24]。该病的发病年龄和症状表现具有多样性。胎儿期可能出现的症状包括肝脾肿大、腹腔积液和羊水过少[20]。围产期可能出现的症状包括持续性胆汁淤积性黄疸、肝脾肿大和急性肝衰竭。虽然新生儿期肝病可能致命或导致肝损伤，但通常在新生儿期后肝病会趋于稳定，这可能与肝脏P450酶的成熟有关[13]。儿童期最常见的最初神经症状包括笨拙、发育迟缓、垂直核上性眼肌麻痹和小脑共济失调[8]。成人期发病的NPC1患者则表现为精神疾病、认知功能下降和进行性运动障碍[19]。
出生第一年的肝病严重程度可以从无症状到急性肝病不等，8%至9%的患者可能出现死亡或需要肝移植[6,8,10]。NPC1是新生儿急性胆汁淤积性肝病最常见的代谢性原因之一[26]。尽管肝脏似乎能从这种损伤中恢复，但胆汁淤积或黄疸通常不会再次出现。然而，越来越多的病例报告显示，曾有新生儿期肝症状的患者后来发展为肝细胞癌[1,7,9,14,17]。目前尚无针对NPC1患者肝症状管理的明确指南。此外，对于诊断时无症状的患者，关于何时或是否需要进行肝症状筛查的信息也很有限。我们注意到，在国立卫生研究院临床中心（NIH Clinical Center）或拉什大学医学中心（Rush University Medical Center）接受治疗的NPC1患者中，常有长期轻微的肝酶升高现象（通常处于正常上限附近）。我们还观察到多例肝纤维化病例以及一例肝细胞癌病例[17]。因此，我们假设有围产期肝病史的患者比没有肝病史的患者更可能出现持续的肝酶升高。我们分析了包含出生时肝病史的回顾性数据以及NPC1的临床严重程度和神经症状进展的纵向数据。通过收集血浆肝功能检测结果并进行FibroScan和超声成像检查，我们发现出生时存在任何程度的肝功能障碍与神经症状出现较早相关，而严重的出生时肝病与肝纤维化相关。总体而言，这些数据表明出生时的肝病与神经疾病严重程度之间存在关联，这对预后和监测具有重要意义。
研究参与者招募
研究参与者于2015年至2020年间接受评估。NPC1患者参与了国立卫生研究院临床中心（NCT00344331、NCT02124083、NCT02534844）或拉什大学医学中心（NCT04958642、NCT03643562）的研究。这些研究均获得了相应机构伦理委员会的批准，并获得了患者的书面知情同意。部分参与者在两个机构都接受过评估。
研究参与者的人口统计信息
共有93名NPC1患者参与了本研究（见表1）。其中大部分（59%）在国立卫生研究院接受评估，另有11名患者在两个机构都接受过评估。为便于比较，将这些患者分配到他们最常接受评估的机构。两组患者在基线时的年龄中位数（范围）没有显著差异，因此可以合并进行分析。
讨论
我们发现出生时的肝病与神经症状出现年龄之间存在关联。无论肝病是轻度、中度还是重度，都与神经症状出现较早相关。因此，无新生儿期肝病的患者预后较好，其神经症状平均出现时间比有轻度/中度肝病的患者晚4年，比有重度肝病的患者晚6年。
作者贡献声明
尼娜·阿格拉瓦尔（Neena Agrawal）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、方法学设计、研究实施、数据分析、数据整理。西蒙娜·比安科尼（Simona Bianconi）：项目管理、研究实施。丽贝卡·雅格（Rebecca Jaeger）：研究实施、数据整理。妮可·Y·法尔哈特（Nicole Y. Farhat）：方法学设计、研究实施、概念构思。德里克·M·亚历山大（Derek M. Alexander）：项目管理、数据整理。尼内特·西奈尼（Ninet Sinaii）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、方法学设计、数据分析。科琳·哈迪根（Colleen Hadigan）：
患者知情同意声明
所有参与研究的患者均签署了书面知情同意书。
伦理审批声明
本研究获得了国立卫生研究院临床中心和拉什大学医学中心伦理委员会的批准。
资金支持
本研究部分得到了国立卫生研究院内部研究计划（NIH Intramural Research Program，项目编号NIH, ZIA HD008989）的支持。国立卫生研究院的自然史研究还得到了Ara Parseghian医学研究基金会的支持。拉什大学医学中心的数据收集工作得到了“Hope for Hayley, Samantha's Search for the Cure”和“Chase the Cure Funds”的资助。国立卫生研究院作者的贡献属于美国政府的工作成果。本文的研究结果和结论
致谢
我们感谢所有参与这些研究的NPC患者及其家属，他们的贡献对于推进我们对这种疾病的认识至关重要。
