《Neurobiology of Disease》：Tri-modal assessment reveals early visual pathway degeneration in patients with MSA-C
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本研究针对多系统萎缩-小脑型（MSA-C）患者视觉通路退变缺乏可靠体内证据的问题，研究人员通过整合光学相干断层扫描（OCT）、视觉诱发电位（VEP）和磁共振成像（MRI）技术开展跨学科研究。结果发现MSA-C患者存在旁中心凹视网膜神经节细胞层（GCL）和内丛状层（IPL）变薄、VEP P100潜伏期延长以及小脑萎缩伴白质微结构异常，且这些参数显著相关。该研究首次为MSA-C的早期视觉通路退变提供了多模态体内证据，为synucleinopathies的生物标志物开发提供了新思路。
在神经退行性疾病研究领域，多系统萎缩（Multiple System Atrophy, MSA）是一种罕见但进展迅速、预后不良的疾病，其中小脑型（MSA-C）以共济失调为主要特征。尽管尸检研究提示MSA-C患者存在视觉通路的神经退行性变，但可靠的体内证据一直较为缺乏。视觉通路作为中枢神经系统的延伸，其视网膜部分为观察脑内病理变化提供了一个独特的“窗口”。在帕金森病和阿尔茨海默病研究中，视网膜成像和电生理评估已成为重要的辅助诊断手段，然而在MSA-C领域，相关研究不仅数量有限，且样本量小、结果不一致，特别是缺乏对视觉通路从外周视网膜到中枢白质的全面、整合评估。为了精确揭示MSA-C特异性的视觉通路退变模式，并规避帕金森亚型（MSA-P）中多巴胺能药物治疗带来的混杂效应，研究人员将目光聚焦于MSA-C患者。
为此，发表在《Neurobiology of Disease》上的这项研究，首次采用了一种强大的三模态方法，旨在通过整合光学相干断层扫描（OCT）、视觉诱发电位（VEP）和磁共振成像（MRI），在一個規模相對較大的MSA-C隊列中，對視覺通路進行從微觀結構、功能傳導到中樞白質結構的全面、體內評估，以期為該疾病的早期診斷和監測提供新的生物標誌物。
为开展此项研究，研究人员前瞻性招募了156名参与者，包括103名早期MSA-C患者和53名年龄、性别匹配的健康对照。所有参与者均接受了详细的眼科检查和OCT视网膜分层评估。其中，一个随机选择的亚组（34名患者和19名对照）还额外接受了VEP检查和3.0T MRI扫描，后者包括高分辨率T1加权成像用于脑体积测量，以及扩散张量成像（DTI）用于评估白质微结构完整性。统计分析采用了适当的参数和非参数检验，并对每个模态（OCT、VEP、MRI）内的多重比较进行了错误发现率（FDR）校正。
3.1. 人口学特征
研究队列在年龄和性别分布上无显著差异。接受VEP和MRI评估的亚组与总体队列在人口学特征和疾病严重程度评分上也无差异，表明该亚组具有良好的代表性。
3.2. 视觉通路损伤检测
OCT分析显示，MSA-C患者与健康对照在中央凹视网膜厚度和各层厚度上均无差异。然而，在旁中心凹区域（3毫米内环），MSA-C患者表现出显著的视网膜神经纤维层（RNFL）、神经节细胞层（GCL）和内丛状层（IPL）变薄。经过FDR校正后，GCL和IPL的变薄仍然具有统计学意义。这表明MSA-C的视网膜退变具有区域特异性，主要影响旁中心凹的内层视网膜。
VEP记录显示，MSA-C患者的P100波潜伏期显著长于健康对照，提示从视网膜到初级视觉皮层的视觉信号传导速度减慢。
结构MRI证实了MSA-C患者预期中的小脑体积缩小。DTI分析进一步揭示了小脑组织的微结构异常，表现为分数各向异性（FA）降低，以及平均扩散率（MD）、轴向扩散率（AD）和径向扩散率（RD）的升高。更重要的是，在视觉通路本身，即视束和视辐射区域，也观察到了类似的DTI指标变化趋势，尽管幅度较小。经过FDR校正后，视束和视辐射的MD和AD增加，以及视辐射的RD增加仍然显著。这些发现表明，MSA-C的病理过程不仅影响小脑，也波及了中枢视觉白质通路。
3.3. 视觉通路参数间的相互关系及其临床关联
相关性分析发现，在MSA-C患者中，旁中心凹GCL和IPL的变薄程度与VEP P100潜伏期的延长呈显著正相关，即视网膜越薄，视觉传导延迟越严重。同时，GCL和IPL的变薄也与小脑体积的缩小显著相关。这些跨模态的相关性强有力地支持了视觉通路从视网膜到中枢是一个整体退变过程的观点。
有趣的是，视网膜厚度参数和VEP潜伏期与临床评分（如UMSARS）无显著相关。然而，小脑的DTI指标（如FA、MD、AD、RD）则与多项疾病严重程度评分显著相关，表明小脑的微结构改变更能反映患者的整体临床状况。
本研究通过OCT、VEP和MRI三模态整合分析，为MSA-C患者早期、整合性的视觉通路退变提供了强有力的体内证据。研究结果揭示了一个特征性的三联征：旁中心凹内层视网膜（GCL/IPL）变薄、视觉传导通路功能延迟（P100潜伏期延长）以及中枢视觉白质微结构完整性破坏。这些发现并非孤立存在，它们之间的显著相关性表明这是一个沿着视觉通路发生的协同退变过程。
讨论部分对上述发现进行了深入阐释。视网膜退变选择性地影响旁中心凹GCL/IPL，而相对保留中央凹和视盘周围RNFL，这可能反映了特定类型神经节细胞（如M细胞）的选择性易损性。VEP P100潜伏期延长则强烈提示视觉通路中髓鞘化轴突的功能障碍，这与MSA以寡突胶质细胞胞浆内包涵体（GCIs）为特征的病理基础相吻合。小脑萎缩和DTI异常是MSA-C的预期发现，但其与视网膜变薄的相关性则提示小脑-视觉网络之间存在功能联系，其退变可能由共同的寡突胶质细胞病理驱动。
综上所述，这项大规模、多模态研究首次全面描绘了MSA-C中早期视觉通路退变的体内图景。该研究不仅深化了对MSA-C病理生理机制的理解，更重要的是，它揭示了视觉通路参数，特别是 macular GCL/IPL厚度，作为追踪MSA-C疾病进展的潜在生物标志物的巨大潜力。这些非侵入性、可定量化的指标为未来针对这一难治性疾病的临床试验和疗效评估提供了新的工具和视角。
